Metotrexate
Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto
METHOTREXATE
2,5 mg compresse METHOTREXATE 5 mg polvere per
soluzione iniettabile METHOTREXATE 7,5 mg/ml soluzione iniettabile METHOTREXATE
10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile METHOTREXATE 15 mg/2 ml soluzione
iniettabile METHOTREXATE 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile.
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Methotrexate 2,5 mg compresse:
Ogni compressa contiene: Principio attivo: Metotressato
sale sodico 2,742 mg equivalente a metotressato 2,5
mg. Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile : Un flacone di polvere liofilizzata contiene: Principio
attivo: Metotressato sale sodico 5,484 mg equivalente
a metotressato 5 mg. Methotrexate 7,5 mg soluzione
iniettabile: Una siringa preriempita monouso da 1 ml
contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico
8,226 mg equivalente a metotressato 7,5 mg. Methotrexate 10
mg soluzione iniettabile: Una siringa preriempita
monouso da 1,33 ml contiene: Principio attivo: Metotressato
sale sodico 10,968 mg equivalente a metotressato 10
mg. Methotrexate 15 mg soluzione iniettabile: Una siringa preriempita
monouso da 2 ml contiene: Principio attivo: Metotressato
sale sodico 16,452 mg equivalente a metotressato 15
mg. Methotrexate 20 mg soluzione iniettabile: Una siringa preriempita
monouso da 2,66 ml contiene: Principio attivo: Metotressato
sale sodico 21,936 mg equivalente a metotressato 20
mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1
03.0 FORMA FARMACEUTICA -
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Indicazioni
oncologiche Methotrexate è
indicato per il trattamento della leucemia acuta. Ricerche cliniche hanno
dimostrato che esso risulta considerevolmente più
efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti.
In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha
prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune
settimane a 2 anni.
Il quadro ematologico, ricavato dall’esame del sangue
e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione di Methotrexate,
può divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di
tempo.
I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute 1 caratterizzate
dalla presenza di forme altamente immature nel midollo
osseo e nel sangue.
Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate
nel coriocarcinoma della donna.
Il dosaggio impiegato è stato considerevolmente più elevato nei
confronti di quello usato abitualmente.
Il trattamento è consistito in un ciclo di 5 giorni di terapia ad un dosaggio
giornaliero di 10 - 30 mg somministrati per via intramuscolare ed orale.
Cicli ripetuti possono essere attuati secondo le esigenze del caso.
L'intervallo abituale tra i cicli può variare da 7 a 12 giorni e la
somministrazione del farmaco deve essere sospesa finché i segni eventuali di
tossicità provocati dal ciclo precedente non siano scomparsi. Artrite reumatoide Methotrexate 2,5 mg
compresse, Methotrexate 5 mg
polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni
iniettabili in siringa preriempita sono indicati,
inoltre, nel trattamento dell'artrite reumatoide
nell'adulto.
Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o di intolleranza alla terapia di prima linea. Artrite psoriasica Methotrexate 2,5 mg
compresse, Methotrexate 5 mg
polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni
iniettabili in siringa preriempita sono indicati
anche nel trattamento dell’artrite psoriasica
dell’adulto.
Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o
intolleranza alla terapia di prima linea. La somministrazione di Methotrexate per via parenterale è indicata in caso di
mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause
reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di
eventuali terapie con folati. Artrite reumatoide giovanile poliarticolare Methotrexate è
indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide
giovanile poliarticolare attiva nei bambini.
Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o
intolleranza alla terapia di prima linea (inclusi i FANS). Psoriasi Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate
5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni
iniettabili in siringa preriempita sono indicati nel
controllo dei sintomi della psoriasi grave, recidivante e disabilitante che non
risponde adeguatamente ad altre forme di terapia.
E’ importante assicurarsi che una riacutizzazione della psoriasi non sia dovuta ad una patologia immunitaria concomitante. La
somministrazione di Methotrexate per via parenterale
è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale,
avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto
utilizzo di eventuali terapie con folati.
04.2 Posologia e modo
di somministrazione
Indicazioni
oncologiche All'inizio del trattamento i pazienti dovrebbero essere ricoverati
in ospedali o cliniche con adeguate attrezzature di laboratorio.
Le alte dosi di Methotrexate devono essere impiegate
soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in
reparti oncologici).
Il conteggio dei globuli bianchi dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il
primo mese di terapia e successivamente 3 volte la
settimana.
Un esame emocromocitometrico completo deve essere
eseguito una volta la settimana.
La biopsia del midollo osseo dovrebbe essere eseguita ogni settimana oppure ogni mese. Il tempo di emorragia,
il tempo di coagulazione, la determinazione dei gruppi sanguigni devono essere
eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico. I pazienti che
mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce
del metotressato hanno più probabilità di sviluppare
un’insufficienza renale oligurica irreversibile.
In aggiunta ad un’appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua
idratazione ed alcalinizzazione delle urine e un
monitoraggio stretto dello stato dei liquidi e degli elettroliti, fino a 2 che
i livelli sierici di metotressato
non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e
l’insufficienza renale non si sia risolta.
Se necessario, in questi pazienti può essere utile un’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto
flusso. È preferibile somministrare Methotrexate per
via orale, in quanto il farmaco viene rapidamente e quasi completamente
assorbito; tuttavia è anche disponibile la forma parenterale che può essere
somministrata per via intramuscolare, endovenosa, intraarteriosa,
intratumorale o intratecale.
La dose per i neonati varia da 1,25 mg a 2,5 mg; quella per i
bambini da 2,5 mg a 5 mg; quella per gli adulti da 5 mg a 10 mg, somministrati
da 3 a 6 volte la settimana, in rapporto alla tolleranza individuale ed alla
gravità della malattia.
Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura. Il tempo
necessario per ottenere un risultato evidente può variare considerevolmente:
molti pazienti rispondono soddisfacentemente entro 2.3 settimane; altri possono
non presentare alcun risultato fino al secondo mese di terapia.
è consigliabile, se le condizioni generali del soggetto lo permettono,
continuare questa terapia per 6.8 settimane prima di considerarla inefficace
per quel dato paziente. Artrite reumatoide
e artrite psoriasica Durante il trattamento
dell'artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti
parametri: esame ematologico su base almeno mensile,
livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1.2 mesi.
Un monitoraggio più frequente è normalmente indicato durante la terapia
antineoplastica.
Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando
il dosaggio viene modificato, o nei periodi di
aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate
nel sangue (per es.
disidratazione). La dose orale raccomandata nel trattamento dell'artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica
è di 7,5 mg a settimana o un dosaggio refratto di 2,5
mg ogni 12 ore per un totale di 3 dosi, somministrate come un ciclo una volta a
settimana.
La dose cumulativa settimanale non deve eccedere comunque
i 20 mg.
Per il trattamento parenterale dell’artrite reumatoide
e dell’artrite psoriasica viene
considerato standard un dosaggio di attacco di 5.15 mg di Methotrexate
i.m.
alla settimana.
La dose può essere incrementata di 5 mg a settimana fino a raggiungere un
massimo di 20 mg a settimana. Una volta ottenuta una risposta
lo schema di dosaggio utilizzato deve essere gradualmente ridotto fino
alla dose più bassa efficace.
Una risposta al trattamento dell’artrite reumatoide e
dell’artrite psoriasica può essere attesa dopo 3.6
settimane.
Se la terapia viene interrotta, i sintomi possono
ricomparire.
Il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica è un
trattamento continuativo. Artrite giovanile poliarticolare
La dose iniziale raccomandata è 10 mg/m2 somministrata una volta alla settimana.
Le dosi di metotressato riportate negli studi clinici
pubblicati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare variavano da 4 a 17 mg/m2 o da 0,1 a 1,1
mg/kg/settimana.
La durata variava da 1 mese a 7.3 anni.
Nella maggioranza di questi studi, il metotressato
era somministrato per via orale; tuttavia in alcuni casi, è stato somministrato
per via intramuscolare. Psoriasi Il trattamento settimanale viene
effettuato con le compresse di Methotrexate da un 2,5
mg .
In caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale il trattamento
può essere proseguito con un flacone da 5 mg o con le siringhe preriempite. Schema raccomandato per
l’inizio del trattamento: 1) Dose singola di 10.25 mg di Methotrexate
una volta a settimana. 2) Suddivisione della dose singola
in tre dosi somministrate ad intervalli di 12 ore, ogni settimana. Per
il trattamento parentale della psoriasi volgare
vengono di solito somministrati 10.25 mg una volta a
settimana.
Un test iniziale con una dose di 5.10 mg può essere effettuato prima di
iniziare lo schema di trattamento.
La dose viene gradualmente aumentata fino al
raggiungimento di una risposta ottimale alla terapia; normalmente non
bisognerebbe eccedere la dose settimanale di 30 mg 3 di Methotrexate.
Dopo il raggiungimento dei risultati desiderati, la dose può essere ridotta
gradualmente fino alla dose di mantenimento più bassa possibile con prolungati
intervalli liberi da trattamento con Methotrexate.
L’uso del Methotrexate può consentire di ripristinare
la terapia convenzionale topica, che dovrebbe essere incoraggiata. Aggiunta di folati In pazienti con artrite reumatoide,
compresa l’artrite reumatoide giovanile, artrite psoriasica o psoriasi, l’acido folico
o folinico può ridurre la tossicità del methotrexate come i sintomi gastrointestinali, la
stomatite, l’alopecia, e l’ innalzamento degli enzimi
epatici.
Vedere anche paragrafo 4.5.
Prima di assumere un integratore di folati, è
consigliabile controllare i livelli di B12, in particolare negli adulti di età superiore di età maggiore ai 50 anni, poiché la
somministrazione di folati può mascherare i sintomi
della carenza di vitamina B12.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità
al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti .
Methotrexate è controindicato durante la gravidanza.
Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte
fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a
donne in gravidanza.
Il methotrexate è controindicato in pazienti in
gravidanza con psoriasi o artrite reumatoide e nel
trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici
potenziali superino il rischio per il feto. Le donne
in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di
gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi
per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate
si instaurasse una gravidanza.
Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata.
L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del
trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e
l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza
(vedere 4.4).
Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura
pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.Il methotrexate viene ritrovato nel
latte umano materno.
Methotrexate è controindicato nelle donne che
allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi
nel lattante. Il più alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate
nel latte materno e nel plasma è stato 0,08: 1.
Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che
contengono conservanti non devono essere utilizzate
per la somministrazione intratecale o per la terapia
ad alte dosi di Methotrexate. Methotrexate
non deve essere utilizzato nel trattamento dell'artrite reumatoide,
dell’artrite psoriasica e della psoriasi se il
paziente è affetto da: alcoolismo, epatopatie da
alcoolismo, epatopatie croniche di altro
tipo; sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da indagini di
laboratorio; discrasie ematiche preesistenti, quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o
anemia significativa o in caso di gravidanza.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Generali
A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi (che possono essere
fatali), il Methotrexate dovrebbe essere utilizzato
solo per malattie neoplastiche che mettono a repentaglio la vita del paziente,
o in pazienti con artrite reumatoide
con malattia grave, ostinata, invalidante e non adeguatamente responsiva ad altre forme di terapia.
Sono stati riportati casi di morte con l'uso del methotrexate
nel trattamento di neoplasie, psoriasi e artrite reumatoide.
A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere
informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo
medico. 4 L’utilizzo di dosaggi elevati di Methotrexate
raccomandati nel trattamento dell’osteosarcoma
richiede particolare attenzione.
Alti regimi di dosaggio per altre patologie neoplastiche sono in fase di studio
e non è stato stabilito un vantaggio terapeutico.
Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che
contengono conservanti non devono essere devono essere
utilizzate per la somministrazione intratecale o per
la terapia ad alte dosi di Methotrexate. Methotrexate è controindicato durante la gravidanza.
Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte
fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a
donne in gravidanza.
Il methotrexate è controindicato in pazienti in
gravidanza con psoriasi o artrite reumatoide e nel
trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici
potenziali superino il rischio per il feto. Le donne
in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di
gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi
per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate
si instaurasse una gravidanza.
Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata.
L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del
trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e
l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza
(vedere 4.3).
Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura
pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.Il medico
deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso
clinico. I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate
devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare
nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili
effetti tossici o collaterali.
Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono
necessari per l'uso di Methotrexate in chemioterapia,
a causa del possibile effetto soppressivo sulla
funzione ematopoietica attribuibile al farmaco.
Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse
dosi. Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule
ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del
farmaco ed instaurare un'appropriata terapia.
In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o
anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente
necessario.
Methotrexate viene escreto principalmente attraverso
i reni.
In presenza di alterata funzionalità renale il Methotrexate deve essere assunto con estrema cautela e a
dosaggio ridotto, perché una ridotta funzionalità renale determina una
ritardata eliminazione del methotrexate.
La funzionalità renale del paziente deve essere
determinata prima e durante la terapia con Methotrexate
procedendo con molta cautela qualora si rivelasse presente una insufficienza
renale di una certa gravità.
In tal caso si dovrà ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazione del
farmaco finché la funzione renale non migliori. Methotrexate
causa epatotossicità, fibrosi
epatica e cirrosi ma generalmente dopo un uso protratto. Sono stati
frequentemente osservati aumenti degli enzimi epatici ad insorgenza acuta;
questi generalmente sono transitori ed asintomatici
ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva epatopatia.
La biopsia epatica dopo un uso prolungato spesso mostra delle modifiche
istologiche e sono state riportate fibrosi e cirrosi;
queste ultime lesioni possono anche non essere precedute da sintomi o da test
di funzionalità epatica alterati nella popolazione di pazienti con psoriasi.
Biopsie epatiche periodiche sono generalmente raccomandate
per pazienti affetti da psoriasi in trattamento a lungo termine.
Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono
precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nei pazienti affetti da
artrite reumatoide. Durante il trattamento della
psoriasi volgare: Se possibile si deve effettuate
l’ispezione giornaliera del cavo orale e della faringe per notare qualsiasi
cambiamento della mucosa: ulcerazioni della mucosa precedono la depressione dei
leucociti e delle piastrine.
Dovrebbero essere effettuati esami ematologici
e di funzionalità epatica almeno una volta al mese.
Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se si
verifica, e finché perdura, un aumento rilevante delle transaminasi o una riduzione dei granulociti neutrofili al di sotto di 2.000/mm3 o delle piastrine al di
sotto di 150.000/ mm3.
I pazienti che devono essere sottoposti a trattamento con methotrexate
devono essere monitorizzati 5 attentamente in modo da
diagnosticare precocemente gli effetti tossici. È necessario far notare al
paziente che la dose raccomandata per l'artrite reumatoide,
l’artride psoriasica e la
psoriasi è settimanale, e che le stesse dosi assunte giornalmente per errore
hanno determinato tossicità fatale. Il tempo di emorragia,
il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere
eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico. Methotrexate è legato parzialmente, dopo assorbimento,
all'albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati,
sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici
vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e l'acido para-amino-benzoico.
Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi
antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non
devono essere somministrati in concomitanza con Methotrexate,
finché non venga stabilita l'importanza ed il
significato di questi dati clinici.
I preparati vitaminici contenenti acido folico od i
suoi derivati possono alterare la risposta al Methotrexate
fino alla sua completa neutralizzazione.
L'eliminazione di Methotrexate dal "terzo
spazio" (p.es.
versamento pleurico o ascite) avviene lentamente.
Ciò determina un prolungamento dell’emivita plasmatica terminale ed una tossicità inattesa.
In pazienti con un significativo accumulo di liquidi
nel terzo spazio, è consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento
con Methotrexate e monitorarne i livelli plasmatici. Methotrexate dovrà essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa,
debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani.
Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono l'interruzione del trattamento,
altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di
perforazione intestinale. Il Methotrexate deve essere
utilizzato con estrema cautela in presenza di
infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindrome da
immunodeficienza manifesta o evidenziata da indagini di laboratorio. Se durante
la terapia si manifesta una leucopenia grave, può
verificarsi un'infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere
l'uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di
antibiotici.
Nelle gravi forme di depressione dell'attività del
midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine. Come altri
farmaci citotossici, Methotrexate
può indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che
presentano tumori a crescita rapida.
Appropriate misure di supporto e farmacologiche
possono prevenire o alleviare questa complicanza. Una soppressione
dell’attività del midollo osseo inaspettatamente grave (talvolta fatale),
anemia aplastica e tossicità gastrointestinali sono
state riportate con la somministrazione concomitante di methotrexate
(di solito ad alte dosi) e FANS. La malattia polmonare indotta da Methotrexate, compresa polmonite interstiziale acuta o
cronica, può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia; essa è stata
riportata a dosaggi bassi.
Non sempre è completamente reversibile e sono stati riportati esiti fatali.
Sintomi polmonari (specialmente tosse secca, non-produttiva), possono
richiedere l’interruzione del trattamento ed un attento esame. È stato rilevato
che Methotrexate può esplicare
un'azione immunosoppressiva; questo effetto deve
essere preso in considerazione nel valutare l'uso del farmaco quando la
risposta immunologica in un paziente può essere
importante o essenziale. È necessario seguire i pazienti in trattamento con methotrexate molto attentamente.
Il methotrexate può causare grave tossicità.
In ogni caso, quando Methotrexate viene
usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del
preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali.
Gli effetti tossici possono essere correlati, per frequenza e gravità, alla
dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata osservata tossicità a
tutti i dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento.
La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi è precoce.
Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la
dose o interrompere la somministrazione del farmaco ed intraprendere le cure
appropriate (vedere Sovradosaggio).
Se necessario, tali cure possono comprendere l'uso del calcio folinato e/o l'emodialisi
intermittente con un dializzatore ad alto flusso.
Se la terapia con Methotrexate viene
ripresa, ciò deve avvenire con molta cautela con una adeguata considerazione
della ulteriore necessità del farmaco e e con una 6
aumentata attenzione al possibile ripresentarsi di tossicità. Da tenere
presente che nel corso di una terapia con Methotrexate
ad alte dosi è fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24
ore e un pH urinario non
inferiore a 6,5.
Methotrexate può causare grave depressione dei
tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o
concomitante radioterapia a campi allargati.
Tutti i pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate
devono essere accuratamente sorvegliati e si deve
tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua
tossicità: ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, compresa stomatite,
depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della
serie bianca, e alopecia.
Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è in rapporto diretto con la
dose. In pazienti che ricevono Methotrexate a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono
regredire dopo sospensione del trattamento con Methotrexate,
e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico.
Sospendere prima Methotrexate e se
il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato. Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla
radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Methotrexate deve essere somministrato sotto la personale e stretta
sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe prescrivere al paziente, in
unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6.7 giorni di
terapia.
Ogni settimana deve essere eseguito un esame emocromocitometrico
completo.
è necessario sospendere la somministrazione o ridurre il dosaggio
immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di ulcerazione,
di emorragia, di diarrea o di notevole depressione.
Methotrexate, come del resto la maggior parte dei
farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha
dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni
sperimentali.
Methotrexate deve essere usato solo da medici che
hanno un'esperienza nel campo degli antimetaboliti. I
pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici dell'uso di Methotrexate (compresi gli iniziali sintomi e segni di
tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e
della necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità.
I rischi di effetti sulle capacità riproduttive devono
essere discussi con i pazienti, sia di sesso femminile che maschile, che sono
in trattamento con Methotrexate. Stati di carenza di folati possono
aumentare la tossicità del Methotrexate.
Tollerabilità Apparato gastrointestinale Se dovessero
manifestarsi vomito, diarrea, stomatite con conseguente disidratazione, il methotrexate deve essere sospeso fino a risoluzione dei
sintomi. Sistema emopoietico Il methotrexate può
sopprimere l'emopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia.
Il methotrexate deve essere utilizzato con cautela,
soprattutto nei pazienti con patologie maligne e deficit emopoietico
preesistente.
Nella terapia delle neoplasie il trattamento con methotrexate
deve essere continuato solo se i benefici potenziali superano il rischio di una
grave mielosoppressione.
Nella psoriasi e nell'artrite reumatoide, il methotrexate deve essere immediatamente interrotto in caso
di una importante caduta nella conta delle cellule
ematiche. Sistema epatico Methotrexate causa epatiti
acute ed epatotossicità cronica (fibrosi
e cirrosi).
La tossicità cronica è potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo
l'uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una dose cumulativa
complessiva di almeno 1,5 grammi.
In studi condotti su pazienti con psoriasi, l'epatotossicità
appare essere funzione della dose cumulativa totale e appare aumentata da
alcolismo, obesità, diabete ed età avanzata.
Transitorie anormalità dei parametri epatici vengono 7 frequentemente osservate
dopo la somministrazione di methotrexate e di solito
non rappresentano un motivo per modificare il trattamento.
Anormalità epatiche persistenti e/o riduzioni dell'albumina sierica
possono indicare grave tossicità epatica. Nei pazienti con psoriasi, test di
funzionalità e di danno epatico, compreso il dosaggio dell’albumina sierica ed il tempo di protrombina,
devono essere eseguiti ripetute volte prima di stabilire il dosaggio, ma spesso
risultano normali durante lo sviluppo di fibrosi o
cirrosi. Queste lesioni possono essere rilevate solo con la biopsia.
Si raccomanda di effettuare la biopsia epatica: 1)
prima di iniziare il trattamento o subito dopo l’inizio della terapia (2.4
mesi); 2) al raggiungimento di una dose totale cumulativa di 1,5 g; 3) dopo
ogni dose addizionale da 1,0 a 1,5 g; In caso di fibrosi moderata o di
qualsiasi tipo di cirrosi interrompere il trattamento.
Per una fibrosi lieve normalmente si suggerisce di
ripetere la biopsia in 6 mesi. Modificazioni istologiche più lievi come steatosi epatica e infiammazione portale di
basso grado sono relativamente comuni prima di iniziare la terapia. Nonostante questi lievi cambiamenti non rappresentino
solitamente una ragione di sospensione o di non prescrizione del trattamento
con Methotrexate, il farmaco deve essere utilizzato
con cautela. Nel trattamento dell'artrite reumatoide,
l'età del paziente al momento della prima somministrazione di Methotrexate e la durata della terapia, sono stati
riportati come fattori di rischio per una epatotossicità.
Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono
precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nei pazienti affetti da artrite
reumatoide.
In questi pazienti i test di funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell'inizio della terapia e poi ad
intervalli di 4 - 8 settimane. Una biopsia epatica prima dell'inizio della
terapia deve essere effettuata in pazienti con: storia
di eccessivo consumo di alcool; valori di base dei test di funzionalità epatica
persistentemente anormali; epatite cronica di tipo B o C.
Durante la terapia deve essere effettuata una biopsia
epatica in caso di persistenti anomalie nei test di funzionalità epatica o nel
caso che i livelli di albumina sierica scendano al di
sotto dei valori normali (nell’ambito di un’artrite reumatoide
ben controllata). Se i risultati della biopsia epatica mostrano lievi
cambiamenti (scala Roenigk I, II,
IIIa), la terapia con Methotrexate
può essere continuata monitorando il paziente in accordo alle raccomandazioni
sopra riportate.
La terapia con Methotrexate deve essere sospesa in
tutti quei pazienti che mostrano anomalie persistenti nei test di funzionalità
epatica e rifiutano di sottoporsi ad una biopsia epatica, e in tutti quei
pazienti nei quali la biopsia epatica mostra delle modifiche da moderate a
gravi (scala Roenigk IIIb o
IV). Stati immunologici Il Methotrexate
deve essere usato con estrema cautela in presenza di
infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindromi da
immunodeficienza manifesta o evidenziata da esami di laboratorio. Immunizzazione Durante la terapia con Methotrexate
l'immunizzazione può risultare inefficace.
L'immunizzazione con vaccini contenenti virus vivi non
è generalmente raccomandata.
Sono stati descritti casi di infezione vaccinica
disseminata dopo immunizzazione con virus del vaiolo in pazienti in trattamento
con Methotrexate. Infezioni Si può
verificare polmonite (che in alcuni casi può portare ad insufficienza
respiratoria).
Con il trattamento con Methotrexate possono
verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, soprattutto
polmoniti da Pneumocystis carinii.
Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite
da Pneumocystis carinii
deve essere sempre presa in considerazione. Sistema nervoso Sono stati
riportati casi di leucoencefalopatia dopo
somministrazione endovenosa di Methotrexate in
pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale.
Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente
sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con
una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di Methotrexate somministrato per via endovenosa (1 g/m2).
In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia
e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi
che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini.
Leucoencefalopatia cronica è stata anche riportata in
pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di Methotrexate
con "rescue" (salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio.
La sospensione di Methotrexate non sempre porta a
completa guarigione. Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata
osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio.
Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie
comportamentali, segni sensitivomotori focali , compresa cecità transitoria, e riflessi anomali.
La causa esatta è sconosciuta. Dopo l’uso intratecale
di Methotrexate, la tossicità che può determinarsi a
livello del sistema nervoso centrale, può essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi
con sintomi quali ad es.
cefalea, dolore dorsale, rigidità nucale
e febbre; mielopatia subacuta
caratterizzata ad es.
da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o più radici dei
nervi spinali; leucoencefalopatia cronica che si
manifesta ad es.
con confusione, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, crisi epilettiche e
coma.
Questa tossicità a livello di sistema nervoso centrale può essere progressiva e
anche fatale.
è provato che l'irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di Methotrexate
aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia.
I segni di neurotossicità (irritazione meningea,
paresi permanente o transitoria, encefalopatia)
devono essere monitorizzati a seguito della
somministrazione intratecale di methotrexate.
La somministrazione intratecale ed endovenosa di Methotrexate può causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito fatale. Ci sono state
segnalazioni di pazienti con linfoma periventricolare
del sistema nervoso centrale che hanno sviluppato erniazione cerebrale con la somministrazione di Methotrexate intratecale.
Apparato respiratorio Segni e sintomi polmonari, ad esempio tosse secca non
produttiva, febbre, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia,
e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite aspecifica che si manifestino in
corso di trattamento con methotrexate possono
indicare lesioni potenzialmente dannose e richiedere l'interruzione del
trattamento e un attento controllo.
Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio.
È necessario escludere un'infezione (compresa la polmonite). Test di
funzionalità polmonare possono essere utili nel caso
in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili
dati basali. Apparato urinario Il Methotrexate può
causare danno renale che può portare ad insufficienza
renale acuta.
Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione
delle urine, il dosaggio della methotrexatemia e la
valutazione della funzionalità renale. Cute Reazioni cutanee gravi,
occasionalmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson,
la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l’eritema multiforme, sono state riportate a
seguito di dosi singole o multiple di methotrexate.
Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla
somministrazione di Methotrexate per via orale,
intramuscolare, endovenosa o intratecale.
è stata riportata guarigione con l'interruzione del trattamento. Le lesioni da
psoriasi possono essere aggravate da una concomitante esposizione alle
radiazioni ultraviolette.
Dermatiti da radiazioni e ustioni solari possono
essere riacutizzate dal trattamento con 9 methotrexate.
Esami di laboratorio Generali Per una corretta valutazione clinica dei pazienti
da sottoporre o sottoposti a terapia con Methotrexate
devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio: esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico, ematocrito, analisi
delle urine, test di funzionalità renale e test di
funzionalità epatica.
Deve essere eseguita, inoltre, una radiografia del torace.
Scopo di questi accertamenti è di stabilire la presenza di eventuali
disfunzioni ed è necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della
terapia.
Un monitoraggio più frequente può essere inoltre indicato all'inizio della
terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei
periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate
nel sangue (per es.
disidratazione).
L’esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere
eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte
alla settimana.
Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo
termine o a dosi elevate. Durante il trattamento dell'artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica e della psoriasi, si raccomanda il monitoraggio
dei seguenti parametri: esame ematologico su base
almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1.2 mesi.
Un monitoraggio più frequente è raccomandato durante la terapia
antineoplastica.
Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando
il dosaggio viene modificato, o nei periodi di
aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate
nel sangue (per es.
disidratazione). Test di funzionalità polmonare Test di funzionalità polmonare
possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare
specialmente se sono disponibili dati basali. Livelli sierici
di Methotrexate La monitorizzazione
dei livelli sierici di Methotrexate
può significativamente ridurre la sua tossicità e
mortalità.
I pazienti soggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti
o prolungati livelli di Methotrexate e beneficiano
del monitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico, ascite, occlusione
del tratto gastrointestinale, precedente terapia con il cisplatino,
disidratazione, aciduria, funzione renale
compromessa. Alcuni pazienti possono avere una prolungata clearance
del Methotrexate in assenza di queste
caratteristiche.
E’ importante che tali pazienti vengano individuati
entro 48 ore poiché la tossicità del Methotrexate può
non essere reversibile se il rescue con il calcio folinato
è ritardato per più di 42.48 ore. Il metodo di monitoraggio delle
concentrazioni di Methotrexate
varia da centro a centro. Il monitoraggio delle concentrazioni di Methotrexate deve comprendere la determinazione dei livelli
di methotrexate a 24,48 o 72 ore, e la valutazione
del tasso di riduzione nelle concentrazioni di Methotrexate (al fine di determinare per quanto tempo
continuare il rescue con calcio folinato). Uso nei
pazienti anziani: A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle
ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono
essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati per i individuare i
più precoci segni di tossicità. Uso nei pazienti pediatrici La sicurezza e
l’efficacia nei pazienti pediatrici è stata stabilita
solo per la chemioterapia antitumorale e nell’artrite giovanile poliarticolare. Studi clinici pubblicati valutanti
l’utilizzo di metotressato in bambini ed adolescenti
(i.e pazienti dai 2 ai 16 anni di età)
con artrite giovanile poliarticolare hanno dimostrato
una sicurezza paragonabile a quella osservata negli adulti con artrite reumatoide. 10 Le compresse contengono lattosio quindi non
sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia
o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
Sia la povere per soluzione iniettabile che le
soluzioni iniettabili contengono sodio quindi non sono adatte per i soggetti
che devono seguire una dieta a basso contenuto di sodio. Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.
04.5 Interazioni
La neomicina somministrata per via orale provoca fenomeni di malassorbimento di molte sostanze, compreso
Methotrexate.
Gli aminoglicosidi, con lo stesso meccanismo della neomicina, possono determinare un ridotto assorbimento
intestinale di Methotrexate.
I salicilati, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico
(PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina,
le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare Methotrexate
dal legame con le proteine plasmatiche.
Il methotrexate si lega parzialmente all'albumina sierica e la tossicità può essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle
proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi. Dal momento che Methotrexate è eliminato immodificato
per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare,
secrezione tubulare attiva, nonché riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico
può ridurre l'escrezione renale di Methotrexate.
Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate è
buona norma non somministrare tali farmaci.
Il trasporto tubulare renale di methotrexate
viene ridotto dal probenecid,
l'uso del methotrexate con questo farmaco dovrebbe
essere attentamente monitorizzato.
Il fenilbutazone in associazione a Methotrexate ha causato in qualche caso tossicità con
febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia. Il
meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento di
Methotrexate dal legame con le plasmaproteine,
inibizione della secrezione tubulare renale e
depressione midollare.
Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno
renale che può portare ad un accumulo di Methotrexate.
I farmaci antiinfiammatori non steroidei
(FANS) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad
alte dosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati
nel trattamento dell'osteosarcoma.
è stato riportato, che la somministrazione concomitante di FANS con la terapia
ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel
tempo i livelli sierici di Methotrexate
causando casi di morte dovuti a grave tossicità ematologica
e gastrointestinale (vedere 4.4).
è stato riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare del methotrexate in un
modello animale e possono potenziarne la tossicità incrementando la methotrexatemia.
Pertanto, prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante
di FANS o salicilati con dosi più basse di Methotrexate (vedere 4.4). Durante il trattamento
dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica con Methotrexate
l’assunzione di aspirina, FANS e/o steroidi a basso dosaggio potrebbe essere
continuata. La possibilità di un aumentata tossicità
con l’uso concomitante di FANS, compresi i salicilati non è stata pienamente
esplorata.
Gli steroidi possono essere ridotti gradualmente in pazienti che rispondono al Methotrexate.
L’uso combinato di Methotrexate con oro, penicillamina, idrossiclorochina,
sulfasalazina o agenti citotossici
non è stato studiato e potrebbe aumentare l’incidenza degli effetti
indesiderati.
Nonostante le potenziali interazioni, studi sul Methotrexate in pazienti con artrite reumatoide
hanno di solito incluso l’uso contemporaneo di regimi a dosaggio costante di
FANS, senza difficoltà.
Tuttavia, i dosaggi di Methotrexate usati per
l’artrite reumatoide e per l’artrite psoriasica sono in qualche modo inferiori
a quelli usati per la psoriasi e dosaggi maggiori possono portare ad
inaspettata tossicità. Il methotrexate in
associazione a leflunomide può aumentare il rischio
di pancitopenia è stato osservato un aumento della nefrotossicità indotta dalle alte dosi di methotrexate
quando viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici
(es.
cisplatino). 11 Antibiotici orali quali tetracicline,
cloramfenicolo e antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio
spettro possono diminuire l'assorbimento intestinale di Methotrexate
o interferire con la circolazione enteroepatica
inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte
dei batteri. Le penicilline e le sulfonamidi possono
ridurre la clearance renale di Methotrexate;
sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a
dosaggi elevati, concentrazioni sieriche aumentate di
Methotrexate con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale.
Pertanto, l'uso di Methotrexate con le penicilline
deve essere attentamente monitorizzato. Il potenziale
aumento di epatotossicità
legato alla somministrazione contemporanea del metotressato
con altri agenti epatotossici non è stato valutato.
In tali casi, tuttavia, è stata riportata epatotossicità.
Pertanto pazienti in trattamento con Methotrexate che
assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p.
es.
leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono
essere monitorizzati accuratamente per un possibile
aumentato rischio di epatotossicità. Methotrexate può diminuire la clearance
della teofillina; i livelli di teofillina
devono essere monitorizzati quando questa viene somministrata in concomitanza a MethotrexateÈ stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo, in rari casi, ha determinato un
incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con Methotrexate, probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico
additivo. Methotrexate aumenta i livelli plasmatici
delle mercaptopurine.
La combinazione di Methotrexate e mercaptopurine
può pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio. Preparazioni di vitamine
che contengono acido folico o derivati possono
ridurre la risposta al methotrexate somministrato per
via sistemica, tuttavia, gli stati di carenza da folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate.
Alte dosi di leucovorin possono ridurre l'efficacia
del methotrexate somministrato per via intratecale. Methotrexate,
somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di
necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Effetti del
cibo La biodisponibilità del methotrexate
somministrato oralmente viene ridotta dal cibo in
particolare latte e derivati.
04.6 Gravidanza e
allattamento
Vedere
sezioni 4.3 e 4.4.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e
sull'uso di macchine
Alcuni
effetti menzionati nella sezione 4.8 , come capogiri e
affaticamento possono influire sulla capacità di guidare o sull’uso di
macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Gli
effetti collaterali più comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali.
Altri effetti collaterali frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere
e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e
febbre, capogiri, minor resistenza alle infezioni.
Gravità ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono
generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della
somministrazione. Qui di seguito sono elencati altri possibili effetti
collaterali. Cute: rash eritematoso, eritema multiforme, necrolisi
epidermica tossica (sindrome di Lyell), 12 sindrome
di Stevens-Johnson, necrosi cutanea, dermatite
esfoliativa, ulcerazione cutanea, prurito, orticaria,
fotosensibilità, modifiche della pigmentazione,
alopecia, ecchimosi, telangectasia, acne,
foruncolosi, comparsa di noduli. Disturbi del sistema linfatico e del sangue:
depressione dell'attività del midollo osseo, soppressione dell’ematopoiesi, leucopenia, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, eosinofilia,
anemia, ipogammaglobulinemia, emorragie a varia localizzazione, setticemia, anemia aplastica,
linfoadenopatie e disordini linfoproliferativi
(compresi quelli reversibili). Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
diabete. Apparato digerente: pancreatite, enterite,
gengivite, faringite, stomatite, anoressia, nausea, vomito, diarrea, ematemesi, melena, ulcera ed emorragia gastrointestinale,
tossicità epatica risultante in atrofia acuta del fegato, necrosi,
degenerazione grassa, fibrosi cronica o cirrosi,
epatite acuta, riduzione dei livelli di albumina sierica,
aumenti degli enzimi epatici, insufficienza epatica. Apparato urogenitale:
nefropatia grave/insufficienza renale, iperazotemia, cistite, ematuria,
alterazioni nell'ovogenesi o spermatogenesi,
oligospermia transitoria, disturbi mestruali, leucorrea, perdite vaginali, disuria, sterilità, aborto,
malformazioni fetali, perdita della libido, impotenza, infertilità. Disturbi
del sistema nervoso: cefalea, sonnolenza, visione
offuscata, disturbi del linguaggio comprendenti disartria
ed afasia, emiparesi, paresi e convulsioni (solo dopo
somministrazione parenterale).
Sono stati riportati, con regimi a basse dosi, disfunzione cognitiva
transitoria, alterazioni dell'umore, sensazioni craniche insolite, episodi di leucoencefalopatia, encefalopatia
(solo dopo somministrazione parenterale).
Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni, se
riscontrate, sono di solito correlate a emorragia o complicazioni da cateterismo intra-arterioso.
Convulsioni, paresi, aumentata pressione del liquido cerebrospinale, sono state
riscontrate dopo somministrazione intratecale. Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattoidi,
ipogammaglobulinemia. Apparato
cardiocircolatorio: pericardite, versamento pericardico,
ipotensione e eventi tromboembolici
(comprendenti trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda,
trombosi della vena retinica, tromboflebite ed
embolia polmonare), vasculite. Infezioni ed
infestazioni: sono stati riportati casi di infezioni
opportunistiche, comprese quelle fatali, in pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate per malattie neoplastiche e non.
L'infezione più comune è stata la polmonite, compresa la polmonite
da Pneumocystis carinii.
Altre infezioni riportate includono, nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi,
Herpes zoster, epatite da Herpes simplex e Herpes simplex disseminato,; sepsi fatale, infezioni da Citomegalovirus
compresa polmonite citomegalovirale. Disturbi
psichiatrici: alterazioni dell’umore, disfunzione cognitiva transitoria.
Apparato oculare: congiuntivite, gravi cambiamenti del visus
ad eziologia ignota, cecità / perdita della vista temporanee, annebbiamento
della vista. Neoplasie benigne e maligne (forme cistiche e
polipi compresi): linfomi compreso linfoma reversibile, sindrome da lisi
tumorale (solo dopo somministrazione parenterale). Gravidanza, periodo
perinatale e puerperio: anomalie fetali, morte fetale,
aborto. Apparato respiratorio: fibrosi polmonare; polmonite interstiziale compresi casi di morte e 13 occasionalmente si è verificata
malattia polmonare cronica ostruttiva, alveolite, faringite. Altri effetti
indesiderati: artralgie/mialgie, alterazioni
metaboliche, diabete, osteoporosi, proteinuria,
necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi, atipia delle cellule di
vari tessuti, erosioni dolorose delle placche psoriasiche,
fratture da stress.
Sono state inoltre riportate reazioni anafilattoidi e
morti improvvise. Effetti indesiderati negli studi su Artrite giovanile poliarticolare L’incidenza approssimativa di eventi avversi riportata nei pazienti pediatrici affetti
da artrite giovanile poliarticolare trattati con dosi
settimanali di metotressato per via orale (da 5 a 20
mg/m2/settimana o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana) è riportata qui di seguito
(virtualmente tutti i pazienti ricevevano contemporaneamente farmaci antiinfiammatori non steroidei,
ed alcuni assumevano anche piccole dosi di corticosteroidi):
test elevati della funzione epatica 14% ; reazioni gastrointestinali (i.e.
nausea,vomito,diarrea) 11%; stomatite 2%; leucopenia
2%; cefalea 1,2%; alopecia 0,5%; vertigine 0,2%; e rash
0,2%.
Benché vi sia esperienza con dosaggi sino a 30 mg/m2/settimana nell’artrite
giovanile poliarticolare, i dati pubblicati per dosi
superiori ai 20 mg/m2/settimana sono troppo limitati per fornire stime
affidabili dell’incidenza di eventi avversi.
04.9 Sovradosaggio
Nell'esperienza di postmarketing, si
sono verificati casi di sovradosaggio di methotrexate generalmente con somministrazioni orali e intratecali, anche se sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovenosa e
intramuscolare. I
casi di sovradosaggio, con assunzione orale, si sono
verificati per errata assunzione giornaliera della dose settimanale (dose
singola o refratta).
I sintomi comunemente riportati a seguito di sovradosaggi
orali comprendono quelli riportati per dosi farmacologiche,
in particolare reazioni gastrointestinali ed ematologiche.
Per esempio leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia,
mielodepressione, mucosite,
stomatite, ulcerazioni orali, nausea, vomito, ulcerazioni
gastrointestinali ed emorragie gastroenteriche.
In alcuni casi non sono stati riportati sintomi.
Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggio.
In questi casi sono stati riportati anche eventi come sepsi o shock settico,
insufficienza renale e anemia aplastica. I sintomi di
un sovradosaggio di methotrexate
per via intratecale sono generalmente neurologici compresi cefalea, nausea e vomito, convulsioni o
crisi epilettiche ed encefalopatia acuta tossica.
In alcuni casi non sono stati riportati sintomi.
Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggi
somministrati per via intratecale.
In questi casi sono stati riportati anche erniazione
cerebellare associata ad aumento della pressione endocranica ed encefalopatia acuta tossica. Esistono in letteratura casi
di sovradosaggio in cui è stato impiegato un
trattamento per via endovenosa e intratecale di carbossipetidasi G2 per accelerare la clearance
del Methotrexate .
Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione
o sanguinamento, diarrea o depressione marcata del
sistema emopoietico. Il calcio folinato è indicato
per ridurre la tossicità e contrastare gli effetti di un sovradosaggio
di methotrexate somministrato inavvertitamente.
La somministrazione di calcio folinato deve essere
iniziata il più rapidamente possibile.
Con l'aumentare dell'intervallo tra la somministrazione di methotrexate
e l'inizio del trattamento con calcio folinato,
l'attività di quest'ultimo nel contrastare la
tossicità decresce. Il calcio folinato, antidoto
specifico di Methotrexate, consente di neutralizzare
gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita
sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente.
Nel suo ruolo di antidoto, il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione
dell'effetto clinico da ottenere.
Nei casi di sovradosaggio accidentale, per ottenere
un effetto competitivo si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12
ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il
calcio folinato per via intramuscolare (10.12 mg ogni
6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nel caso di
somministrazione accidentale, il calcio folinato deve
essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle di Methotrexate
entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato
in tempi successivi risulta meno efficace.
Il monitoraggio della concentrazione sierica di Methotrexate è 14 essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato. In caso di massiccio sovradosaggio,
potrebbero essere necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione
delle urine per prevenire la precipitazione del metotressato
e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali.
Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di poter migliorare l'eliminazione del metotressato.
Tuttavia, una clearance efficace del metotressato è stata riportata con l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto
flusso. Il sovradosaggio intratecale
accidentale può richiedere un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di
calcio folinato, diuresi alcalina e un drenaggio
rapido del liquor cerebrospinale, e perfusione
ventricolo-lombare.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria
farmacoterapeutica: antineoplastico
e antireumatici Codice ATC: L01BA01 Methotrexate
è un antagonista competitivo dell'acido folico.
Il meccanismo d'azione di Methotrexate a livello
molecolare è triplice: esaurimento dei folati endocellulari per inattivazione
della diidrofolicoreduttasi; inibizione diretta della
timidilatosintetasi; inibizione di enzimi
folato- dipendenti interessati nella neosintesi delle
purine.
Esso si lega fortemente ma reversibilmente alla diidrofolicoreduttasi, inibendo così la conversione
enzimatica dell'acido folico a tetraidrofolico.
Tale arresto enzimatico conduce ad una deplezione dei
folati ridotti necessari per il trasferimento di unità monocarboniose in molte
reazioni biochimiche interessanti la biosintesi di acido timidilico
(nucleotide specifico per il DNA) e di acido inosinico precursore delle purine
necessarie alla sintesi sia di DNA che di RNA.
L'inibizione della sintesi di acido timidilico tuttavia
è il più importante meccanismo di citotossicità di Methotrexate.
Pertanto il Methotrexate interferisce con la sintesi
e la riparazione del DNA e la replicazione cellulare.
Il meccanismo di azione di Methotrexate
è strettamente legato al ciclo cellulare, agendo soprattutto durante la sintesi
del DNA nella fase S; infatti quei tessuti a rapida moltiplicazione cellulare
con alta frazione di crescita (cellule in ciclo) sono i più sensibili agli
effetti citotossici di Methotrexate.
I tessuti che proliferano attivamente come le cellule tumorali, le cellule del
midollo osseo, le cellule embrionali, la mucosa orale ed intestinale e le
cellule della vescica sono in generale più sensibili a questo effetto del Methotrexate.
Quando la proliferazione cellulare nei tessuti tumorali è superiore a quella
nella maggior parte dei tessuti normali, il Methotrexate
può compromettere la crescita tumorale senza arrecare un danno irreversibile ai
tessuti normali. Il Methotrexate ad alte dosi,
seguito dal rescue con calcio folinato,
è usato nell’ambito del trattamento di pazienti con osteosarcoma
non metastatizzato.
Il razionale iniziale per la terapia ad alti dosaggi con Methotrexate,
si basava sul concetto di “rescue” selettivo da parte
del calcio folinato dei tessuti normali.
Evidenze più recenti suggeriscono che alte dosi di Methotrexate
possono anche superare la resistenza al Methotrexate
causata da meccanismi di trasporto attivo danneggiati, diminuita
affinità della diidrofolato reduttasi
per il Methotrexate, aumentati livelli di diidrofolato reduttasi a causa
dell’amplificazione genica, o diminuita poliglutamazione
del Methotrexate.
L’attuale meccanismo di azione è sconosciuto.
Nel trattamento dell’artrite reumatoide il preciso
meccanismo di azione del Methotrexate
è sconosciuto.
Methotrexate è usato sia come monoterapia
che in combinazione con altre terapie. Basse dosi di Methotrexate (< 1 mg/m2) sono in grado di arrestare i mieloblasti leucemici in fase S per circa 20 ore mentre non sono attive sulle cellule in fase G1, G2 o M.
Dosi maggiori di Methotrexate (> 30 mg/m2)
arrestano i mieloblasti in fase S per più di 48 ore e
rallentano il passaggio delle cellule dalla fase G2 alla fase S. Methotrexate inibisce anche la sintesi proteica in quanto i
folati ridotti fungono da cofattori
per la interconversione degli aminoacidi glicina in serina e omocisteina in metionina.
Questo può essere il meccanismo atto a spiegare l'azione di Methotrexate
ad alte dosi nell'arrestare le cellule in fase G1.
La folicoreduttasi costituisce un bersaglio secondario quando la concentrazione di Methotrexate
endocellulare è elevata; in queste particolari
condizioni divengono infatti bersaglio primario la timidilatosintetasi
e la neosintesi purinica ed è questa lesione 15
chimica responsabile della citolisi immediata. La folicoreduttasi rappresenta infatti
per il Methotrexate un "recettore ad alta
affinità" mentre gli enzimi coinvolti nella biosintesi purinica
e la timidilatosintetasi si comportano come
"recettori a bassa affinità". Non si conosce il meccanismo d'azione
preciso nel trattamento dell'artrite reumatoide.
Methotrexate viene
utilizzato sia in monoterapia, sia in associazione
con altri tipi di intervento.
Nel trattamento dell'artrite reumatoide Methotrexate è classificato come farmaco antireumatico di fondo (DMARD - disease modifying antirheumatic drug).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Negli
adulti l’assorbimento orale è dose dipendente. Nel paziente digiuno il picco
ematico di Methotrexate somministrato per os si raggiunge in 1.2 ore.
Già 30' dopo la sua somministrazione esso può essere rinvenuto nel
sangue.
La clearance plasmatica del
Methotrexate presenta un picco immediato e quindi
decresce secondo una curva ad andamento trifasico con
una emivita nella prima fase
di circa 45', corrispondente alla fase di distribuzione; l'emivita
della seconda fase è variabile tra 2 e 3 ore e corrisponde alla clearance renale; l'emivita della
fase finale è di 8.12 ore; il prolungamento di tale fase rappresenta un effetto
combinato del rilascio dai compartimenti cellulari, dal circolo entero-epatico e del riassorbimento dai tubuli renali.
Dopo somministrazione per via intratecale,
intramuscolare o intraperitoneale, il picco ematico
si ha in 15.30'.
Quando il farmaco viene somministrato per via intratecale,
esso lascia il liquido cerebro- spinale piuttosto lentamente e i livelli
plasmatici vengono mantenuti 2 o 3 volte più a lungo di quanto avviene dopo
somministrazione per e.v..
Pertanto la somministrazione intratecale può
determinare una maggiore tossicità rispetto alla somministrazione parenterale.
A dosi di 30 mg/m2 o inferiori, il Methotrexate è
generalmente ben assorbito con una biodisponibilità
media di circa il 60%.
L’assorbimento di dosi superiori a 80 mg/m2 è significativamente minore,
probabilmente per un effetto di saturazione. Anche nei pazienti pediatrici
leucemici, l’assorbimento orale del Methotrexate è
dose-dipendente ed è stato riferito variare ampiamente (dal 23% al 95%).
E’ stata riportata una differenza di 20 volte tra il picco più alto e quello
più basso (Cmax: da 0,11 a 2,3 micromolare
dopo una dose di 20 mg/m2).
Una significativa variabilità interindividuale è stata
osservata anche per il tempo alla concentrazione di picco (Tmax
da 0,67 a 4 ore dopo una dose di 15 mg/m2) e la frazione di dose assorbita.
L’assorbimento di dosi maggiori di 40 mg/m2 è stata
riportata come significativamente minore di quella di dosaggi più bassi. Come
per i pazienti pediatrici leucemici, un’ampia variabilità interindividuale
nelle concentrazioni plasmatiche di methotrexate è stata riportata nei pazienti pediatrici
affetti da artrite giovanile poliarticolare.
A seguito della somministrazione orale di methotrexate in dosi da 6,4 a 11,2 mg/m2/settimana in
pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare,
le concetrazioni plasmatiche
medie erano di 0,59 micromoli (range
da 0,03 a 1,40) ad 1ora, 0,44 micromoli (range da 0,01 a 1,00) a 2 ore e 0,29 micromoli
(range da 0,06 a 0,58) a 3 ore.
In pazienti pediatrici riceventi methotrexate per la
leucemia linfatica acuta (da 6,3 a 30 mg/m2) o per l’artrite giovanile poliarticolare ( da 3,75 a 26,2 mg/m2 ), l’emivita terminale è stata riportata variare da 0,7 a 5,8
ore o 0,9 a 2,3 ore rispettivamente. Legame con
proteine plasmatiche: Dal 50% al 70% di Methotrexate somministrato si lega in maniera reversibile
alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.
Nei liquidi interstiziali invece il legame alle proteine è basso, variando
dallo 0 al 17%.
Le alterazioni del quadro siero-proteico incidono sulla quantità di Methotrexate (extra-cellulare) libero e di conseguenza
sulla penetrazione intra-cellulare oltre che sulla clearance renale.
Molti farmaci quali i salicilati, i sulfamidici, il PABA, il fenilbutazone, ecc., competono per
questo legame. Volumi di distribuzione apparente, diffusione tissutale: Dopo somministrazione intravenosa
Methotrexate si distribuisce rapidamente in un volume
pari al 16 18% del peso corporeo, corrispondente allo spazio extracellulare e
quindi in un volume pari al 76% del peso corporeo, corrispondente all'acqua
totale dell'organismo.
Methotrexate viene
concentrato a livello epatico con un rapporto fegato/plasma pari a 4, dopo 3
ore, e pari a 8 dopo 24 ore dalla somministrazione e.v.
di 80 mg/m2.
Il farmaco viene concentrato nella cistifellea fino a
> 1000 volte il livello plasmatico, secreto con la
bile, e infine riassorbito, in parte, dalla mucosa intestinale.
La diffusione di Methotrexate negli spazi subaracnoidei, nella cavità pleurica e peritoneale avviene
lentamente e con caratteristiche simili al trasporto passivo.
Se questi "terzi spazi" sono patologicamente
dilatati, come per esempio in caso di versamento ascitico
o pleurico, essi possono fungere da riserva e prolungare la persistenza di Methotrexate nel compartimento plasmatico.
I rapporti di concentrazione del Methotrexate
nel plasma rispetto a: latte, lacrime, liquor e saliva sono rispettivamente di
20/1, 33/1, 300/1.
I tessuti dove Methotrexate si localizza preferenzialmente sono: il tubulo prossimale del nefrone, l'epitelio intestinale e gli epatociti.
Il meccanismo di penetrazione di Methotrexate nelle
cellule normali e in quelle neoplastiche è di tipo attivo, mediato da carrier di membrana e quindi con dispendio di energia.
Il Methotrexate compete con i folati
ridotti per il trasporto attivo attraverso la membrana cellulare per mezzo di
un processo mediato da un singolo trasportatore attivo.
A concentrazioni sieriche maggiori di 100 micromolare, la diffusione passiva diventa la via
principale attraverso cui possono essere raggiunte
concentrazioni intracellulari efficaci.
Nel cane le concentrazioni di Methotrexate nel
liquido sinoviale dopo somministrazione orale erano maggiori nelle
articolazioni infiammate che in quelle non infiammate.
Nonostante i salicilati non abbiano interferito con
questa diffusione, un precedente trattamento con prednisone
ha ridotto la diffusione nelle articolazioni infiammate al livello di quelle
non infiammate.La captazione del farmaco da parte dei
mieloblasti nei soggetti sani e nei leucemici avviene
con una certa lentezza e richiede da 1 a 4 ore prima che si stabilisca
un equilibrio.
Nei tessuti tumorali si raggiungono concentrazioni di Methotrexate
più alte che nei tessuti sani. Cinetica di passaggio della barriera ematoencefalica: La barriera ematoencefalica
ostacola l'ingresso nel SNC di Methotrexate
somministrato per via sistemica.
Il Methotrexate, a dosaggio terapeutico, non penetra
la barriera emato-encefalica quando è somministrato oralmente o per via parenterale.
Alte concentrazioni di Methotrexate nel liquor
cerebrospinale possono essere ottenute attraverso la somministrazione per via intratecale.
Il rapporto tra le concentrazioni nel liquor e quelle nel plasma è di 0,02 -
0,05.
Ad alte dosi, 50 mg/kg di Methotrexate, la
concentrazione nel liquor raggiunge 7 x 10.6 M/l (dopo 6 ore di
infusione), mentre per dosi pari a 100 mg/kg essa è di 3 x 10.6 M/l.
Dopo somministrazione di Methotrexate per via intratecale, il farmaco lascia lentamente tale
compartimento per passare in circolo secondo una cinetica sono rispettivamente di 1,7 e 6,6 ore.â e ábimodale: le due emivite
La , si prolunga a 7,3 ore quando si somministraâseconda emivita contemporaneamente acetazolamide,
a 7,7 ore quando si somministra probenecid (2.500 mg)
o a 7,9 ore in presenza di ipertensione endocranica. Via e cinetica di eliminazione: Methotrexate
viene eliminato con le urine, le feci e la bile; la clearance
di Methotrexate dal plasma è di circa 110 mg/min/m2, di cui più del 90% è dovuta all'emuntorio renale
(quando la funzionalità renale è integra).
Circa il 43% della dose somministrata compare nelle urine nella prima ora.
Quasi la metà di una dose somministrata e.v.
viene escreta immodificata
con le urine entro 6 ore dalla somministrazione; tale percentuale sale al 90%
entro le 24 ore e al 95% entro le 30 ore.
L'eliminazione renale del farmaco oltre che per filtrazione glomerulare avviene soprattutto per secrezione tubulare attiva.
Meno del 2% di una dose somministrata per e.v.
viene escreta con le feci. Se la somministrazione
avviene per os, l'escrezione fecale è proporzionale
alla dose somministrata (in rapporto ai tassi di assorbimento
intestinale) con valori oscillanti tra: 4,6% di una dose totale di 30 mg/m2 e
28,6% di una dose totale di 80 mg/m2.
Una clearance ritardata del farmaco può verificarsi in presenza di "riserve da terzi spazi" come per
esempio in caso di cospicui versamenti pleurici o peritoneali. L’escrezione
renale è la principale via di eliminazione ed è
dipendente dal dosaggio e dalla via di somministrazione.
Con la somministrazione per via e.v.,
l’80-90% della dose somministrata è escreta immodificata nelle urine entro 24 ore.
Esiste una limitata escrezione biliare che ammonta a 17 circa il 10 % o meno della dose somministrata.
E’ stato ipotizzato un circolo enteroepatico del Methotrexate. L’escrezione renale ha
luogo attraverso la filtrazione glomerulare e
la secrezione tubulare attiva.
Una funzione renale danneggiata, così come un uso contemporaneo di farmaci
quali acidi organici deboli che pure vanno incontro a secrezione tubulare, possono aumentare marcatamente i livelli sierici di Methotrexate.
E’ stata riferita un’eccellente correlazione tra la clearance
del Methotrexate e la clearance
della creatinina endogena.I
tassi di clearance del Methotrexate variano ampiamente e generalmente diminuiscono
ad alte dosi.
Una ritardata clearance del farmaco è stata
identificata come uno dei maggiori fattori responsabili della tossicità del Methotrexate.
E’ stato ipotizzato che la tossicità del Methotrexate
per i tessuti normali dipende più dalla durata dell’esposizione al farmaco
piuttosto che dai livelli massimi raggiunti.
Quando un paziente mostra una ritardata eliminazione del farmaco dovuta ad una
funzione renale compromessa, ad una diffusione nel terzo spazio o ad altre
cause ,le concentrazioni sieriche
di Methotrexate possono rimanere elevate per
prolungati periodi di tempo. La potenziale tossicità di regimi ad alto dosaggio
o di una ritardata escrezione viene ridotta dalla
somministrazione di calcio folinato durante la fase
finale dell’eliminazione del Methotrexate dal plasma.
Metabolismo: Dopo assorbimento, il Methotrexate viene convertito dal metabolismo intracellulare
ed epatico in forme poliglutamate che possono essere
poi riconvertite in Methotrexate da idrolasi.
Questi poliglutamati agiscono come inibitori della diidrofolato reduttasi e della timidilato sintetasi.
Piccole quantità di Methotrexate poliglutammato
possono rimanere nei tessuti per un periodo prolungato. La ritenzione e la
prolungata azione farmacologica dovuta a questi metaboliti attivi variano per i
differenti tipi di cellule, tessuti e tumori.
Alle dosi comunemente prescritte si può verificare una piccola quantità di
conversione in 7.idrossimethotrexate.
L’accumulo di questo metabolita può diventare significativo alle alte dosi usate per il sarcoma osteogenico.
La solubilità in acqua del 7.
idrossimethotrexate e di 3 – 5 volte più bassa del Methotrexate.
Il Methotrexate è parzialmente metabolizzato dalla flora intestinale dopo somministrazione orale. Circa
il 6% di una dose somministrata e.v.
e il 35% di una dose somministrata per os vengono metabolizzate a 7.idrossi-metotressato nel circolo enteroepatico, per l'azione di una aldeide ossidasi, e ad
acido 2,4 diamino-N10.
metilpteroico (DAMPA) per l'azione della flora
batterica intestinale.
Tali metaboliti sono stati isolati e identificati nel
plasma e nelle urine dei pazienti, mentre derivati poliglutammati
del Methotrexate sono stati rinvenuti nel fegato.
Il 7.idrossi-metotressato sarebbe responsabile della nefrotossicità
del farmaco impiegato ad alte dosi a causa della sua scarsa idrosolubilità.
Emivita: l’emivita
terminale riportata per il Methotrexate è
approssimativamente di 3.
10 ore per pazienti che ricevono un trattamento per l’artrite reumatoide o terapia antineoplastica a bassi dosaggi (meno
di 30 mg/m2).
Per pazienti che ricevono alte dosi di Methotrexate,
l’emivita terminale è di 8 – 15 ore. In pazienti
pediatrici riceventi methotrexate per la leucemia
acuta linfocitica (da 6,3 a 30 mg/m2) o per l’artrite
giovanile poliarticolare ( da 3,75 a 26,2 mg/m2 ), l’emivita terminale è stta
riportata variare da 0.7 a 5.8 ore o 0.9 a 2.3 ore
rispettivamente. Effetti del cibo La biodisponibilità
del methotrexate somministrato oralmente viene ridotta dal cibo, in particolare latte e derivati.
05.3 Dati preclinici
di sicurezza
La DL50 nel topo è risultata
pari a 94 + 9 mg/kg per somministrazione i.p.; essa è
risultata invece pari a 180 + 45 mg/kg quando somministrato per os. Nel ratto la
DL50 è risultata variabile tra 6 e
25 mg/kg per somministrazione i.p. giorno di° al 18°Quando Methotrexate viene somministrato a ratti dal 14 gravidanza,
può indurre: perdita di peso della madre, riassorbimento, aborto o ipotrofia
del feto.
Il farmaco può indurre 18 l'interruzione della gravidanza in diverse specie
animali quali: topi, ratti, conigli.
Anoressia, diarrea acquosa e perdite ematiche vaginali sono state talvolta
osservate in animali che ricevevano il farmaco a dosi ripetute superiori a 0,5
mg/kg, mentre con dosi singole di 1,6 mg/kg non sono stati riscontrati tali
effetti.
Methotrexate, come del resto la maggior parte dei
farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha
dimostrato proprietà cancerogene negli animali in particolari condizioni
sperimentali.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Methotrexate 2,5 mg compresse: amido, lattosio monoidrato,
magnesio stearato. Methotrexate 5 mg polvere per
soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrossido.
Non contiene conservanti. Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato,
acqua per preparazioni iniettabili.
Non contiene conservanti Methotrexate 10 mg/1,33 ml
soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato,
acqua per preparazioni iniettabili.
Non contiene conservanti Methotrexate 15 mg/2ml soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato,
acqua per preparazioni iniettabili.
Non contiene conservanti Methotrexate 20 mg/2,66 ml
soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato,
acqua per preparazioni iniettabili.
Non contiene conservanti
06.2 Incompatibilità
Methotrexate è compatibile con: destrosio in Ringer lattato, destrosio in Ringer, destrosio in cloruro di sodio, destrosio in acqua, Ringer lattato, cloruro di sodio.
Methotrexate non deve essere somministrato con altri
farmaci nella stessa infusione.
06.3 Periodo di
validità
Methotrexate compresse: 5 anni .
Methotrexate polvere liofilizzata: 2 anni .
Methotrexate soluzione iniettabile: 2 anni. La data di scadenza si riferisce al
prodotto in confezionamento integro, correttamente
conservato.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Compresse e polvere per soluzione iniettabile: Conservare a
temperatura non superiore a 25°C Proteggere dalla luce e dall'umidità. Soluzioni
iniettabili: Conservare a temperatura non superiore a 25°C, nella confezione
originale.
Proteggere dalla luce.
Non congelare.
06.5 Natura e contenuto
della confezione
Methotrexate compresse: blister PVC/alluminio
-confezione contenente 25 compresse da 2,5 mg -confezione
contenente 100 compresse da 2,5 mg Methotrexate
polvere per soluzione iniettabile: Flacone di vetro tipo III - Tappo di gomma
per polvere liofilizzata con sovratappo di alluminio.
- 1 flacone da 5mg Methotrexate soluzione iniettabile : Siringa preriempita di vetro
incolore tipo I - disco di tenuta e tappo-cilindro spingitore in gomma butile esente da 2.mercaptobenzotiazolo, ago sterile e
stantuffo in polipropilene: - 4 siringhe preriempite
monouso da 7,5 mg/1 ml 19 - 4 siringhe preriempite
monouso da 10 mg /1,33 ml - 4 siringhe preriempite
monouso da 15 mg/2ml - 4 siringhe preriempite monouso
da 20 mg/2,66 ml
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
Methotrexate compresse Non vi sono particolari istruzioni per l'uso. Methotrexate polvere per soluzioni iniettabili Preparazione
delle soluzioni: Methotrexate polvere per soluzioni
iniettabili deve essere ricostituito immediatamente
prima dell'uso con acqua per iniezioni impiegando 2 ml di acqua per il flacone
da 5 mg. La soluzione risultante contiene 2,5 mg per ml. I flaconi devono
essere utilizzati una sola volta. Se si forma un
precipitato, la soluzione deve essere scartata. Non somministrare Methotrexate con altri farmaci nella stessa infusione. Methotrexate soluzione iniettabile Siringa preriempita monouso - Gettare dopo l'utilizzo negli appositi raccoglitori per lo smaltimento dei medicinali.
Non utilizzare l'eventuale soluzione residua. Non usare se la
soluzione si presenta torbida o con depositi. Non utilizzare se la
confezione contenente la siringa e gli accessori risulta
danneggiata o non integra. Evitare il contatto della soluzione con la pelle o
le mucose. In caso di contatto accidentale, lavare la parte
interessata con abbondante acqua. Le persone che hanno contatti con i
farmaci oncologici o lavorano in zone dove questi farmaci sono utilizzati,
possono essere esposte a questi agenti sia per contatto aereo o tramite diretto
contatto con oggetti contaminati.
Gli effetti potenziali sulla salute possono essere ridotti rispettando le procedure
istituzionali, le linee guida pubblicate e le
regolamentazioni locali inerenti la preparazione, la somministrazione, il
trasporto e lo smaltimento di farmaci pericolosi.
Non esiste accordo generale che tutte le procedure raccomandate nelle linee guida
siano necessarie e appropriate.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE
IN COMMERCIO
WYETH
LEDERLE S.p.A.
Via Nettunense, 90 - 04011 Aprilia
(LT)
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE
IN COMMERCIO
Methotrexate 2,5 mg compresse - 25 compresse : A.I.C.
N.
019888015 Methotrexate 2,5 mg compresse - 100
compresse : A.I.C.
N.
019888027 Methotrexate 5 mg polvere per sol.iniettabile: 1 flacone A.I.C.
N.
019888039 Methotrexate 7,5 mg / ml soluzione
iniettabile 4 siringhe preriempite monouso A.I.C.
N.
019888116 Methotrexate 10 mg/1,33 ml –soluzione
iniettabile 4 siringhe preriempite monouso A.I.C.
N.
019888128 Methotrexate 15 mg/2 ml soluzione
iniettabile 4 siringhe preriempite monouso A.I.C.
N.
019888130 Methotrexate 20 mg /2,66 ml soluzione
iniettabile 4 siringhe preriempite monouso A.I.C.
N.
019888142
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
DELL'AUTORIZZAZIONE
Methotrexate 2,5 mg compresse - 25 compresse : Maggio
1989/Giugno 2000 Methotrexate 2,5 mg compresse -
10.0 DATA DI REVISIONE
DEL TESTO
compresse : Maggio 1989/Giugno 2000 Methotrexate
5 mg polvere per soluzione iniettabile.: Maggio 1962/Giugno 2000 Methotrexate 7,5 mg/ ml soluzione iniettabile Luglio 2001
20 Methotrexate 10 mg/ 1,33 ml soluzione iniettabile
Luglio 2001 Methotrexate 15 mg /2 ml soluzione
iniettabile Luglio 2001 Methotrexate 20 mg / 2,66 ml
soluzione iniettabile Luglio 2001 100 GENNAIO 2007 2