La degenerazione assonale e l'atrofia delle fibre nervose sono riconosciute come le condizioni principali della grave e irreversibile disabilità neurologica che colpisce i pazienti nelle fasi avanzate della malattia.
I correlati istopatologici riscontrabili nelle lesioni provocate dalla Sclerosi Multipla sono molto complessi.
Le caratteristiche istopatologiche delle lesioni attive sono la demielinizzazione e l'infiammazione, tuttavia, la maggior parte delle lesioni presenta anche quadri di astrogliosi reattiva (situazione riscontrabile nei tessuti infiammati), attività di fagocitosi, perdita di cellule oligodendrogliali (precursori delle cellule produttrici di mielina) e atrofia assonale.
Numerosi studi hanno dimostrato una correlazione positiva tra il danno assonale e il grado di infiammazione: i mediatori dell'infiammazione, prodotti dalle cellule del sistema immunitario e dalle cellule gliali, provocano un danno ossidativo al DNA mitocondriale, alterando il metabolismo cellulare e quindi la vitalità delle cellule coinvolte.
Questo causa una rapida degenerazione degli assoni, ma non della mielina che appare come una guaina vuota e subisce processi degenerativi molto più lenti.
Durante il decorso della malattia, il danno assonale si estende anche in assenza di un processo infiammatorio, suggerendo che la progressione della Sclerosi Multipla è sostenuta da altri meccanismi oltre a quelli della demielinizzazione infiammatoria, come ad esempio dalla mancanza di fattori trofici, oppure dalla anomala espressione dei canali del sodio che rendono gli assoni più vulnerabili alla degenerazione.
La maggior parte dei pazienti colpiti dalla Sclerosi Multipla mostra un declino neurologico irreversibile dopo 8-15 dall'esordio della malattia, quando i meccanismi compensatori del sistema nervoso centrale non sono più in grado di riparare il danno.
È stata cioè ipotizzata l'esistenza di una soglia clinico-patologica, superata la quale le diverse fasi della malattia confluiscono in un unico meccanismo di neurodegenerazione preprogrammata.
In altre parole, la degenerazione neuronale è presente fin dall'esordio della malattia, anche se clinicamente silente, risulta quindi di primaria importanza cominciare fin dall'inizio una terapia che protegga le fibre nervose e allontani quella soglia di non ritorno.
Su questi binari si stanno muovendo i ricercatori.
Bibliografia
Kolln J, Ren HM, Da RR, Zhang Y, Spillner E, Olek M, Hermanowicz N, Hilgenberg LG, Smith MA, van den Noort S, Qin Y. J Immunol . 2006;177(8):5652-8.
Kirby BB, Takada N, Latimer AJ, Shin J, Carney TJ, Kelsh RN, Appel B. Nat Neurosci. 2006;Nov 12.
RJM Franklin. Why does remyelination fail in multiple sclerosis
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Bjartmar C, Wujek JR, Trapp BD. J Neurol Sci. 2003;206:165-171.
Sclerosi multipla e sistema immunitario: anticorpi attaccano assoni e bloccano produzione di energia
Una speranza concreta per la diagnosi precoce della Sclerosi Multipla e per il miglioramento della terapia potrebbe venire dall'Università della California, dove i ricercatori della IrvinÈs School of Medicine hanno identificato i meccanismi attraverso cui il sistema immunitario contribuisce alla degenerazione delle fibre nervose.
I risultati dello studio, pubblicato su Journal of Immunology, dimostrano che durante gli attacchi di Sclerosi Multipla i linfociti B inibiscono la produzione di energia nelle cellule nervose, favorendone la degenerazione e quindi la morte.
I linfociti B sono cellule del sistema immunitario che, in presenza di stimoli infiammatori, producono gli anticorpi.
Nei pazienti affetti da Sclerosi Multipla è stato rilevato sia un incremento degli anticorpi nei siti di lesione e nel liquido spinale, sia un'immunoreattività di due anticorpi per due antigeni d'eccezione, TPI (triosofosfato isomerasi) e GAPDH (gliceraldeidefosfatodeidrogenasi). Negli individui sani, questi due enzimi sono essenziali per la produzione di ATP, il motore di tutte le attività cellulari.
Nei malati di Sclerosi Multipla, gli anticorpi aggrediscono gli assoni, non riconoscono gli enzimi produttori delle molecole di energia e portano inesorabilmente a morte i neuroni.
Secondo i ricercatori americani, la progressiva degenerazione neuronale, che caratterizza le fasi più avanzate della Sclerosi Multipla, sarebbe quindi provocata da una reazione autoimmune orchestrata contro gli assoni.
La scoperta di Qin Yufen e collaboratori ha una rilevanza notevole sia per le potenziali applicazioni terapeutiche sia per la comunità scientifica internazionale.
La scoperta di nuovi anticorpi associati alla Sclerosi Multipla è da sempre considerata la strada da percorrere per individuare una terapia efficace; inoltre, gli anticorpi identificati nello studio americano sono i primi ad essere associati all'attività degli assoni, un'area di studio pressoché inesplorata dagli studiosi di Sclerosi Multipla, sebbene la patologia assonale sia stata descritta in letteratura più di un secolo fa.
L'obiettivo centrale della maggior parte dei ricercatori è lo studio dei meccanismi di demielinizzazione, si vuole cioè capire come avviene la distruzione della mielina, la guaina isolante che avvolge le fibre nervose e garantisce la conduzione dell'impulso elettrico lungo l'assone.
Un elegante studio di microscopia confocale ha svelato anche la coreografica formazione della mielina, che può essere ammirata sulla prestigiosa rivista Nature Neuroscience.
I risultati dello studio californiano spostano invece l'obiettivo dalla mielina alla fibra nervosa: il bersaglio dei linfociti B non è l'involucro, ma il contenuto, cioè l'assone, il ponte di comunicazione tra i neuroni.
Il danno assonale è praticamente irreversibile ed è responsabile della grave disabilità neurologica che affligge i malati di Sclerosi Multipla. Identificare il ruolo dei linfociti B nell'eziopatogenesi della malattia offrirebbe quindi una nuova e incoraggiante prospettiva di studio.
Le Scienze Web News
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Il danno assonale è riconosciuto essere un processo che si verifica precocemente nella storia naturale della malattia e predomina nelle fasi più avanzate quando la clinica mostra un andamento progressivo. Si ritiene che almeno una componente del danno assonale dipenda dall’attività flogistica.
Studi recenti hanno dimostrato, infatti, che i linfociti T possono indurre un danno all’integrità dell’assone.
Esiste, per converso, la possibilità che la neurodegenerazione possa sganciarsi dall’infiammazione.
Tale possibilità può derivare, ad esempio, dalla mancanza di fattori trofici prodotti dagli oligodendrociti.
In sintesi, il danno assonale può conseguire alla demielinizzazione, con ridotto sostegno trofico offerto dagli oligodendrociti, all’azione di mediatori dell’infiammazione oppure secondario all’attacco immuno- mediato diretto a componenti assonali.
Diversi lavori hanno messo in evidenza che il danno assonale è un evento precoce e si correla con l’attività infiammatoria. Il maggiore danno assonale si verifica nelle lesioni attive. È possibile che l’accumulo di danno assonale, per i fenomeni flogistici, superata una certa soglia, possa supportare lo shift clinico da una forma recidivante ad una progressiva.
tratto da: F. Patti • S. Lanzafame: Neurol Sci (2005) 26:S585–S590.
Proton magnetic resonance spectroscopy
in primary and secondary progressive multiple sclerosis
Maria-Gracia Cucurella 1, Alex Rovira 1 2,
Jordi Río 3, Salvador Pedraza 1 2, Maria-Mar Tintoré 3, Xavier Montalbán
3, Julio Alonso 1 2 * 1Unitat de Ressonància Magnètica, Centre Vall d'Hebron,
Institut de Diagnòstic per la Imatge, Pg. Vall d'Hebron 119-129, 08035
Barcelona, Spain 2Departament de Radiologia, Hospital General i Universitari
Vall d'Hebron, Pg. Vall d'Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Spain 3Unitat
de Neuroinvestigació Clínica, Hospital General i Universitari Vall d'Hebron,
Pg. Vall d'Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Spain email: Julio Alonso
(jualonso@hg.vhebron.es) *Correspondence to Julio Alonso, Unitat de Ressonància
Magnètica, Centre Vall d'Hebron, Institut de Diagnòstic per la Imatge,
Pg. Vall d'Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Spain Funded by: Institute
for Diagnostic Imaging, Catalonian Health Department Fondo de Investigación
Sanitaria (FIS-Health Research Fund),; Grant Number: 96/1747
Keywords: nuclear magnetic resonance;
1H NMR; human; brain; multiple sclerosis
Abstract
The objective of this study was to characterize and compare the proton
magnetic resonance spectrum of a voxel, containing lesions or normal-appearing
white matter (NAWM), in primary-progressive (PP) and secondary-progressive
(SP) multiple sclerosis (MS) patients. Single-voxel proton magnetic resonance
spectroscopy and magnetic resonance imaging were performed in 35 MS patients
(17 PP and 18 SP) and 17 controls. Spectra from an 8 ml voxel located
in the parieto-occipital region were obtained with a spin-echo pulse sequence
(1600 ms/135 ms/256, TR/TE/acquisitions). Resonance areas due to N-acetylaspartate
(NAA), creatine/phosphocreatine (Cr) and choline compounds (Cho) were
determined, and results expressed in terms of area in arbitrary units
or as metabolite ratios. With respect to the control group, there were
significant reductions in NAA and NAA/Cho ratio in the PP-lesion, SP-lesion,
PP-NAWM and SP-NAWM groups. There were no significant differences between
the PP-NAWM and SP-NAWM groups. These results support the existence of
metabolic changes in the white matter of PP and SP patients and suggest
that there is neuronal damage and/or loss in both clinical courses. Finally,
characterization of the parieto-occipital region showed no significant
differences in the spectral pattern of NAWM between PP and SP clinical
courses of MS.
Copyright © 2000 John Wiley & Sons, Ltd.
Traduzione:
L'obiettivo di questo studio è stato quello di caratterizzare
e confrontare la risonanza magnetica protonica, della sostanza bianca
contenente lesioni e di quella apparentemente normale(NAWM), nei pazienti
con SM progressiva primaria (PP) e secondaria progressiva (SP).
La risonanza
magnetica è stata eseguita in 35 pazienti affetti da SM (17 PP e 18 SP)
e 17 controlli sani.
Spettri da 8 ml di voxel, situati nella regione o
parieto-occipitale, sono stati ottenuti con spin-echo pulse sequence (1600
ms/135 ms/256, TR/TE/acquisitions).
Sono stati determinate delle aree
nella RM grazie al N-acetylaspartate(naa), alla creatina/phosphocreatine(Cr)
e ai composti della colina(Cho), e i risultati espressi, in relazione
alle aree, in unità arbitrarie o come proporzioni del metabolita.
Rispetto
al gruppo di controllo, vi sono state significative riduzioni di N-acetylaspartate
e del rapporto N-acetylaspartate/composti della colina nelle lesioni e
nella sostanza bianca apparentemente normale dei gruppi PP e SP.
Non ci
sono state differenze significative tra la sostanza bianca apparentemente
normale dei gruppi PP e SP.
Questi risultati supportano l'esistenza di
cambiamenti metabolici nella materia bianca dei pazienti PP e SP e suggerisce
che vi è danno e/o perdita neuronale in entrambi i decorsi clinici.
Infine,
la caratterizzazione della regione parieto-occipitale non ha mostrato
differenze significative, nel pattern spettrale della sostanza bianca
apparentemente normale, tra decorsi clinici della SM PP e SP.
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