I Corticosteroidi nella SM Primaria Progressiva (SMPP)
Traduzione (a cura del Webmaster)
Benefit with methylprednisolone in continuous pulsetherapy in progressive primary form of multiple sclerosis: study of 11 cases in 11 years
Edmar A.S. de AraújoI; Marcos R. Gomes de FreitasII
IAssociate Professor - Neuroimmunoly Unit, Neurological Service, Hospital Universitário Antonio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói RJ, Brazil
IIChairman - Neuroimmunoly Unit, Neurological Service, Hospital Universitário Antonio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói RJ, Brazil
ABSTRACT
Primary progressive multiple sclerosis (PPMS) is defined clinically with a progressive course from onset. There is no approved treatment for the PPMS. Methylprednisolone IV (MP) hastens the recovery from MS relapses. We studied 11 patients that met the MacDonald's diagnostic criteria for PPMS. The dose of MP was 30 mg/kg in 250 mL of glucose solution in three consecutive days during the first week, two doses during the second and one dose in the third week. One weekly session for eight consecutive weeks was given. After, a once-a week/eight-week interval was maintained. The medium EDSS before treatment was 6.2, and after 11.2 years of treatment, the EDSS was 4.9. Although we studied a small sample of PPMS we may conclude that therapy with IVMP prevents clinical worsening of MS in the majority of patients with improvement in EDSS scores.
Multiple sclerosis (MS) might be considered a disease with different clinical phenotypes rather than an entity encompassing several distinct diseases1 and the primary progressive multiple sclerosis (PPMS) is defined clinically with a progressive course from onset with no distinct relapses2.
A study with 1844 patients with MS, 58% had relapsing-remitting (RRMS), 27% had secondary progressive (SPMS), 6% progressive relapsing (PRMS) and 9% PPMS forms. Median age at onset of progressive phase was similar in SPMS and in PPMS cases from onset1,2. In another study the mean age at onset was 40.1 years in the PPMS type and 29.2 years in the RRMS. The initial symptoms were motor in 57%, cerebellar or brainstem in 24%; sensory in 15%; and optic neuropathy in 5% of the PPMS form3,4. The disability was similar in PPMS, PRMS and SPMS cases and probably the mechanisms of demyelinating was common in all forms of MS4. There is a consensus that intravenous methylprednisolone (IVMP) hastens the recovery from MS relapses1-3. Nowadays it is considered the standard treatment for relapses of MS1-3.
There is some suggestion that IVMP treatment may change the natural history of RRMS. The Optic Neuritis Treatment Trial (ONTT)5,6 suggested that IVMP delays the development of clinically definite MS following optic neuritis. There is some doubts if the ONTT results could be generalized to clinically isolated syndromes other than optic neuritis or to RRMS5-7. In patients with RRMS, treatment with pulses of IVMP prevents or delays disability progression and in the magnetic resonance image (MRI) make slowly the development of T1 black roles, prevents or delays whole-brain atrophy8, and reduces the gadolinium enhancement in T19. Sloka and Stefanelli10 conclude that IVMP acts in different ways decreasing the inflammatory cycle: dampening the inflammatory cytokine cascade, inhibiting the activation of T cells, decreasing the extravasations of immune cells into the central nervous system, facilitating the apoptosis of activated immune cells, and indirectly decreasing the cytotoxic effects of nitric oxide and tumor necrosis factor alpha10.
We usually use IVMP in isolated optic neuritis, cerebellitis and mielitis as in RRMS. As many patients referred improvement of chronic symptoms and signs, we decided to use IVMP in the PPMS form. In the present study we evaluate the use of IVMP in 11 patients with PPMS.
METHOD
We studied 11 patients with PPMS. All patients met the clinical and laboratorial adapted for MacDonald's diagnostic criteria for MS. All of them were submitted to MrI and analysis of CSF obtained by lumbar puncture. In all of them there was a raised IgG index. Other diagnoses were excluded: vitamin B12 deficiency, syphilis, schistosomiasis, HIV, HTLV 1,2, degenerative, hereditary disease, adrenomyeloleucodystrophies, CADASIL, dural arteriovenous malformation, cervical spondylosis, intrinsic or extrinsic tumors, neurosarcoidosis, paraneoplastic syndromes and granulomatous diseases, as well as vasculitides. For the case studies, we used the patient's medical register: name, sex, age of onset, year of onset, clinical syndromes, number of syndromes and topography. The comparison between pre-and-post-treatment EDSS scores was our reference points. Duration of illness between the beginning/start of treatment up until the latest follow-up consultation was also considered. The patients didn't use other immunosupressor or immunomodulating drugs. The patients were advised and warned as possible side effects regarding corticoids use. Arterial blood pressure was verified at the beginning and at the end of each session. Before IVMP patients were evaluated and considered normal for cardiologic, digestive and respiratory functions. Patients were also submitted to routine laboratory tests (parasitological, urinary and blood chemistry as well as chest X-ray). RESULTS
Treatment was consistently applied on an out-patient basis and by skilled nursing teams. The initial dose of MP was 30 mg/kg or 1.5 grams per treatment session, diluted in 250 mL of 5% glucose (dextrose) solution in three consecutive days during the first week (one daily dose), and two doses during second week in two consecutive days, and one dose during the third and final week. If the initial therapy proved beneficial, we recommend one weekly session for eight consecutive weeks. As long as treatment proved satisfactory, with additional positive results, the once-a week/eight-week would be maintained. With the stabilization of clinical symptoms, the treatment regimen would then be modified, every three months, to intervals of 10, 15, 20 and 30 days (Table 4). If there were worsening of symptoms, we return to the original eight-week regimen. DISCUSSION
In 1992 we made a protocol for continuous treatment of MS with IVMP pulses. We were encouraged by the following evidences:
a) diseases mediated immunologically are treated by similar way with benefits11, with the doses of IVMP (30 mg/kg)12;
b) there are few undesirable or collateral effects concerning to the chronic use of oral corticoids;
c) the periodicity between the applications is initially indicated on periods of each seven days. The change in the periodicity depends on clinical and MRI improvement;
d) the results were available by the EDSS13-15; e) the patients have active participation in the treatment.
In British columbia, Tremlett et al.3 reports that 352 patients with MS took an average of 13.3 years to reach a sustained EDSS score of 6 (requires care), which was somewhat longer than reported in other studies, notably by Confavreux and Vukusic1 : 7.1 years (n=282).
Treatment brought measurable benefits in EDSS scores to 9 patients. Two patients (cases 2 and 5) (Table 5) remain clinically stable, and were found to be more competent motor wise in skills not measured by the EDSS scale, since EDSS is not sufficiently sensitive in evaluating certain motor functions and skills. Continuation of IVMP therapy was always an option for maintaining previously acquired clinical benefits.
The patients with the predominantly spinal form of PPMS (cases 2, 5, 7 and 9) had least benefit with IVMP, according to EDSS scale scores. Patients with the predominantly cerebellar form had better outcome (cases 3,4,6,8 and 11). Patient 4 presented most benefit regarding EDSS score variation. In 13 years of disease evolution, his EDSS score was 6, and after 14 years of treatment changed to 3. Improvement in this patient as well as in all patients proved to be uniformly gradual and slow. Patients 2, 3, 7 and 8 had their treatment discontinued for up to 1 year. All patients had worsening of symptoms and signs, and after reassuming treatment had new improvement. No relapse was observed in any of our patients.
There is no approved treatment for the PPMS. Nevertheless, some important clinical benefits have been observed after treatment of PPMS with high-dose methylprednisolone alone or in association with mitoxantrone or cyclophosphamide1. There is a need for further studies establishing optimal treatment standards in PPMS with IVMP. Unsolved questions relate to the optimal dose whether tapering is beneficial, as well as possible differences between biological responses to gluco-corticoides. Higher doses of IVMP are associated with more pronounced clinical improvement when compared to the more commonly used doses of 500 to 1000 mg/day, but it is still not clear if these differences translate into meaningful differences in clinical efficacy19-25.
As for periodicity of IVMP applications, patients 2, 6, 10 and 11 currently receive MP every 15 days between applications, of their own desire, since widening of treatment-free intervals cause clinical worsening of their symptoms. The remainders are in the process of possibly widening their treatment free intervals, depending upon their future clinical stability. Patient 4 currently receives treatment every 30 days, and with possible widening, due to excellent clinical stability presented, as well as regarding RMI results.
Although we studied a small sample of PPMS, we think that we may conclude that:
the continued therapy with IVMP prevents clinical worsening of PPMS in the majority of patients with improvement in EDSS scores;
the intervals of treatment will depend upon the individual need of each patient, varying in accordance with his/her evolution;
the improvement is slow and gradual;
the patients worsen when the treatment was discontinued and improved when IVMP was resumed;
the patients with the cerebellar form of SMPP improve better than those with the spinal form;
there were no side effects with IVMP;
a treatment protocol using IVMP for PPMS should be established;
as the PPMS is a rare form of MS, a multicentric study with continuous IVMP is needed to determine the efficacy of this treatment.
Benefici con la terapia continuativa e periodica con il methylprednisolone nella forma primaria progressiva della Sclerosi Multipla: studio di 11 casi in 11 anni.
ABSTRACT
La Sclerosi Multipla Primaria Progressiva (SMPP) è definita clinicamente, con un decorso progressivo sin dall'inizio.
Non ci sono trattamenti approvati per la SMPP.
Il Metilprednisolone endovenoso (MP) accelera il recupero dalle recidive della SM.
Abbiamo studiato 11 pazienti, diagnosticati come SMPP secondo i criteri di MacDonald's. La dose di metilprednisolone è stata di 30 mg/kg in 250 ml di soluzione glucosata per tre giorni consecutivi, durante la prima settimana, due dosi durante la seconda e una dose nella terza settimana. E' stata fatta una sessione a settimana per otto settimane consecutive.
Dopo è stata mantenuta una volta a settimana con otto settimane di intervallo.
L'EDSS medio prima del trattamento era 6,2 e e dopo 11,2 anni di trattamento, l'EDSS è stato 4,9.
Anche se abbiamo studiato un piccolo campione di SMPP si può concludere che la terapia con metilprednisolone endovenoso impedisce il peggioramento clinico della sclerosi multipla, nella maggior parte dei pazienti, con miglioramento nel punteggio EDSS.
La sclerosi multipla (SM) può essere considerata una malattia con diversi fenotipi clinici, piuttosto che un entità che comprende distinte malattie e la sclerosi multipla primaria progressiva (PPM) è definita clinicamente con un decorso progressivo sin dall'inizio senza distinte ricadute.
In uno studio di 1844 pazienti con SM, il 58% aveva la forma recidivante-remittente (SMRR), il 27% aveva la secondaria progressiva (SMSP), il 6% la progressiva recidivante (SMPR) e il 9% la forma progressiva primaria (SMPP). L'età media di esordio della progressiva è stata simile nella SMSP e nella SMPP.
In un altro studio, l'età media di insorgenza è 40,1 anni nella SMPP e 29,2 anni nella SMRR.
I primi sintomi, nella forma PP, sono stati motorii nel 57%, cerebellari o del tronco encefalico nel 24%; sensoriali nel 15%, e neuropatia ottica nel 5%.
La disabilità è stata simile nei casi SMPP, SMRR e SMSP e probabilmente il meccanismo demielinizzante è comune in tutte le forme di SM. Vi è consenso sul fatto che il metilprednisolone endovenoso(IVMP) accelera il recupero dalle ricadute. Oggi è considerato il trattamento standard per le recidive di SM.
C'è qualche suggerimento che il trattamento con metilprednisolone endovenoso può cambiare la storia naturale della SMRR. I trials suggeriscono che il trattamento della neurite ottica con metilprednisolone endovenoso ritardi lo sviluppo della SM clinicamente definita susseguente un episodio di neurite ottica.
C'è qualche dubbio se i risultati potrebbero essere generalizzati ad altre sindromi clinicamente isolate di neurite ottica o SMRR.
Nei pazienti con SMRR, il trattamento con metilprednisolone endovenoso impedisce o ritarda la progressione della disabilità e nelle immagini di risonanza magnetica (MRI) rallenta lo sviluppo di lesioni T1, impedisce o ritarda l'atrofia dell'intero cervello e riduce le lesioni T1 captanti gadolinio.
Sloka e Stefanelli concludono che il metilprednisolone endovenoso agisce in modi diversi per diminuire l'infiammazione:
sopprime la cascata di citochine infiammatorie, inibendo l'attivazione delle cellule T, riduce lo stravaso di cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale, facilita l'apoptosi delle cellule immunitarie attivate e, indirettamente, fa decrescere gli effetti citotossici dell'ossido di azoto e del fattore di necrosi tumorale alpha.
Di solito usiamo il metilprednisolone endovenoso nella neurite ottica isolata, nelle cerebelliti e nelle mieliti, come nella SMRR. Dato che molti pazienti hanno un miglioramento dei segni e sintomi cronici, abbiamo deciso di utilizzare il metilprednisolone endovenoso nelle forme SMPP. Nel presente studio si valuta l'uso di metilprednisolone endovenoso in 11 pazienti con SMPP.
METODO
Abbiamo studiato 11 pazienti con PPM. Tutti i pazienti sono stati scelti in base ai criteri diagnostici di MacDonald's per la SM. Tutti sono stati sottoposti a risonanza magnetica e all'analisi del QCS ottenuto da prelievo lombare. In tutti vi era un elevato indice di IgG. Sono state escluse altre diagnosi: la carenza di vitamina B12, la sifilide, la schistosomiasi, HIV, HTLV 1 2 degenerative, malattie ereditarie, adrenomieloleucodistrofie, CADASIL, malformazione arterovenosa durale, spondilosi cervicale intrinseca o estrinseca, tumori, neurosarcoidosi paraneoplastica, sindromi granulomatose e malattie come le vasculiti.
Per lo studio dei casi, abbiamo utilizzato il registro medico del paziente: nome, sesso, età di esordio, l'anno di esordio, sindromi cliniche, il numero di placche e la loro topografia. Il confronto tra pre e post trattamento dei punteggi EDSS è stato il nostro punto di riferimento. È stato anche considerata la durata della malattia tra l'inizio del trattamento fino al follow-up di consultazione.
I pazienti non utilizzano altri farmaci immunosupressori o immunomodulatori. I pazienti sono stati informati e messi in guardia i possibili effetti collaterali relativi all'uso dei corticosteroidi.
La pressione arteriosa è stata controllata all'inizio e alla fine di ogni sessione. Prima dell'infusione i pazienti sono stati visitati per le funzioni cardiologiche, digestive e respiratorie. I pazienti sono anche stati sottoposti ad esami di laboratorio di routine (parassitologici, esame urine, sangue, nonché radiografia toracica). RISULTATI
Il trattamento è stato costantemente applicato sui pazienti da un teams di infermieri qualificati. La dose iniziale di MP è stata di 30 mg/kg o 1,5 grammi diluiti in 250 ml di soluzione glucosio (destrosio) al 5% per ogni sessione di trattamento, per tre giorni consecutivi durante la prima settimana (una dose giornaliera), due dosi per due giorni consecutivi nel corso della seconda settimana, e una dose durante la terza e ultima settimana. Se la terapia iniziale dimostra benefici, raccomandiamo una sessione settimanale per otto settimane consecutive. Fintanto che il trattamento è risultato soddisfacente e con ulteriori risultati positivi, si è proseguito una volta alla settimana per otto settimane. Con la stabilizzazione dei sintomi clinici, il regime di trattamento quindi è stato modificato: ogni tre mesi, a intervalli di 10, 15, 20 e 30 giorni. Se vi fosse un peggioramento dei sintomi, si ritorna al primo regime di otto settimane. DISCUSSIONE
Nel 1992 abbiamo fatto un protocollo per il trattamento periodico e continuativo della SMPP con il metilprednisolone endovenoso.
Siamo stati incoraggiati dalle seguenti evidenze:
a) le malattie immuno-mediate sono trattate in modo simile con beneficio, con le alte dosi di metilprednisolone endovenoso di 30 mg/kg.
b) alcuni effetti collaterali indesiderabili sono relativi solo all'uso orale continuativo di corticosteroidi,
c) la periodicità tra le applicazioni è stata inizialmente indicata su un periodo di sette giorni. Il cambiamento della periodicità dipende dal miglioramento clinico e della RM;
d) i risultati sono stati avallati dal miglioramento dell'EDSS;
e) i pazienti hanno avuto una partecipazione attiva al trattamento.
Alla British Columbia, Tremlett riferisce che 352 pazienti con SM hanno impiegato in media 13,3 anni per raggiungere il notevole punteggio EDSS di 6 (richiedente assistenza); periodo che è stato un po' più lungo di quello registrato in altri studi, in particolare negli studi di Confavreux e Vukusic: 7,1 anni (n = 282). Il trattamento ha portato vantaggi misurabili nel punteggio EDSS di 9 pazienti. Due pazienti sono rimasti clinicamente stabili, ma si sono trovati ad essere più competenti dal punto di vista delle funzioni motorie anche se non si rileva dalla scala EDSS, poiché la scala EDSS non è sufficientemente sensibile per la valutazione di alcuni funzioni e competenze motorie.
La prosecuzione della terapia con metilprednisolone endovenoso è sempre rimasta una condizione per il mantenimento delle prestazioni acquisite in precedenza clinica.
I pazienti con forme prevalentemente midollari di SMPP hanno avuto minori benefici in base ai punteggi della scala EDSS, con il metilprednisolone endovenoso.
I pazienti con la forma prevalentemente cerebellare hanno avuto risultati migliori. Un paziente ha presentato un maggiore miglioramento per quanto riguarda la variazione dell'EDSS.
In 13 anni di malattia, il suo EDSS aveva raggiunto il punteggio di 6, e dopo 14 anni di trattamento è sceso a 3.
Miglioramenti in questo paziente, nonché in tutti i pazienti si sono rilevati in modo uniforme graduale e lento. Quattro pazienti che hanno interrotto il trattamento per un massimo di 1 anno hanno avuto tutti un peggioramento dei sintomi e dei segni, e dopo la ripresa del trattamento hanno avuto di nuovo un milioramento. Nessuna recidiva è stata osservata nei nostri pazienti.
Non ci sono trattamenti approvati per la SMPP.
Tuttavia, alcuni importanti benefici clinici sono stati osservati nei pazienti SMPP dopo il trattamento con alte dosi di metilprednisolone da solo o in associazione con mitoxantrone o cyclophosphamide. C'è la necessità di ulteriori studi che stabiliscano un trattamento ottimale standard con methylprednisolone endovenoso nella SMPP.
Questioni irrisolte riguardano la dose ottimale utile, così come le eventuali differenze tra le risposte biologiche ai gluco-corticoidi.
Il metilprednisolone endovenoso a dosaggi più alti è associato a più accentuato miglioramento clinico rispetto alle, più comunemente utilizzate, dosi di 500 e 1000 mg/die, ma non è ancora chiaro se tali differenze si traducono in differenze significative in efficacia clinica.
Per quanto riguarda la periodicità delle infusioni, quattro pazienti attualmente ricevono metilprednisolone con un intervallo di 15 giorni tra le somministrazioni, dal momento che l'allungamento degli intervalli ha causato un peggioramento clinico dei sintomi.
Il resto dei pazienti sono in vista di un possibile allungamento degli intervalli liberi da trattamento, dipendentemente dalla loro stabilità clinica.
Un paziente riceve attualmente un trattamento ogni 30 giorni, e con la possibilità di allungare l'intervallo, per l'eccellente stabilità clinica presentata, così come i risultati della RMI.
Anche se abbiamo studiato un piccolo campione di SMPP, riteniamo di poter concludere che:
la terapia continuativa, periodica con Metilprednisolone endovenoso previene il peggioramento clinico della SMPP, nella maggior parte dei pazienti, con un miglioramento del punteggio EDSS;
gli intervalli di trattamento dipendono dalle necessità individuali di ciascun paziente, che variano in conformità con la loro evoluzione;
il miglioramento è lento e graduale,
i pazienti sono peggiorati quando il trattamento è stato interrotto e migliorati quando è stato ripreso;
i pazienti con la forma di cerebellare di SMPP migliorano più di quelli con la forma midollare;
non vi sono effetti collaterali con IVMP (Intravenoso Metilprednisolone),
dovrebbe essere stabilito un protocollo di trattamento che utilizza il Metilprednisolone endovenoso per la SMPP;
Siccome la SMPP è una forma più rara di Sclerosi Multipla, uno studio multicentrico sulla somministrazione continua di Metilprednisolone endovenoso è necessario per determinare l'efficacia di questo trattamento.
