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Il Glatiramer acetato (copolimero 1) è un peptide
sintetico composto dagli amminoacidi L-acido glutammico, Llisina, L-alanina
ed L-tirosina.
Questa sostanza presenta
una somiglianza con la proteina mielinobasica (PMB) presente
nel cervello e nel midollo spinale.
La composizione di aminoacidi è
basata sulla struttura della proteina basica della mielina,
ossia uno degli autoantigeni implicati nella patogenesi della malattia
e della corrispettiva forma sperimentale (EAE, experimental autoimmune
encephalomyelitis).
Inizialmente utilizzato come strumento di
studio della EAE, si vide che il farmaco, in realtà, inibiva la
manifestazione patologica.
Studi clinici controllati hanno permesso di
dimostrare la sua efficacia nel ridurre le fasi di riacutizzazione e la
progressione della sclerosi (dapprima insieme alla somministrazionedi
interferone, successivamente anche come farmaco unico), con un’azione
a lungo termine, che si associa a una buona tollerabilità.
Il danno assonale si riduce,
insieme a un recuperobdella mielina, almeno nelle prove sperimentali.
Il meccanismo d’azione sembra correlato alla induzione di linfociti
T regolatori, reattivi verso il glatiramer, sia CD4+, ma specialmente
CD8+. Si pensa che i Th2 specifici, a livello del sistema nervoso centrale,
inducano una risposta autoreattivà, mediante reazione crociata
con la proteina basica della mielina.
Nel caso del glatiramer, in particolare,
si è osservato che i Th2 specifici diminuiscono, fino alla loro
eliminazione. Tale anergia delle cellule T, dimostrata in vivo e in vitro,
può addirittura arrivare alla eliminazione dei cloni attivati.
Le prime prove sperimentali con il copaxone, nei pazienti con sclerosi
multipla, sono state eseguite già nei primi anni ’90 e sono
state impostate sulla identificazione di un peptide immunodominante della
proteina basica della mielina, ottenuto da 10 pazienti
con Sclerosi Multipla. In pratica, l’obiettivo della terapia con
glatiramer consiste nella induzione di tolleranza immunologica nei confronti
degli autoantigeni.
Questa metodica, che utilizza
il mimetismo molecolare tra mielina e farmaco, è
stata definita con le prove sperimentali su topi transgenici, mediante
le quali si dimostra che l’iporeattività dei linfociti si
traduce in una marcata diminuzione delle citochine pro-infiammatorie (soprattutto
IFN) e in un aumento di quelle anti-infiammatorie (IL-4, IL-10 e TGFß).
Le cellule dendritiche giocano un ruolo fondamentale nel controllo dei
linfociti T iporeattivi (CD8+ suppressor) e della produzionedi IFN da
parte di quelli iperreattivi (CD8+ citotossici).
L’attività
immunomodulatoria del glatiramer, somministrato per un lungo periodo,
è stata spiegata con la produzione di un alto titolo di anticorpi
verso la molecola, che sarebbe corresponsabile della immunosoppressione.
Gli anticorpi anti-glatiramer appartengono all’isotipo IgG4, i quali
hanno la funzione di controllare i linfociti autoreattivi Th2.
Il Copaxone non è efficace nella forma progressiva primaria della Sclerosi Multipla
7 Novembre 2002
Teva Pharmaceutilcal Industries ha interrotto uno studio clinico che
stava valutando l'impiego del Copaxone (Glatiramer) nella sclerosi
multipla progressiva primaria.
La forma progressiva primaria ha un'incidenza inferiore al 10% tra tutte
le forme di Sclerosi Multipla.
Il Glatiramer trova, attualmente, indicazione nel trattamento della
forma recidivante remittente della Sclerosi Multipla.
Il Copaxone è il secondo farmaco più prescritto nella
terapia della Sclerosi Multipla remittente - recidivante negli Usa.
In Europa il farmaco è commercializzato da Teva Pharmaceutical
Industries e da Aventis Pharma, mentre in Nord America da Teva Neuroscience.
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Sclerosi Multipla Primaria Progressiva:
il Glatiramer causa uno switch da IgG1 a IgG4
Ricercatori della British Columbia University hanno analizzato la risposta
immunitaria umorale al Glatiramer (Copaxone) in 16 pazienti con sclerosi
multipla progressiva primaria trattati con Glatiramer e 9 pazienti trattati
con placebo nello studio PROMiSe.
È stato dimostrato che tutti i pazienti
con Sclerosi Multipla (n = 16) trattati per 3 anni con Glatiramer hanno
sviluppato anticorpi anti-Glatiramer, con un picco al 3° mese.
Il titolo anticorpale anti-Glatiramer è risultato elevato durante l’intero
studio.
E’ stato osservato che inizialmente predominavano gli anticorpi reattivi
verso Glatiramer della sottoclasse IgG1 con picco al 9° mese di terapia,
ma successivamente i livelli delle immunoglobuline G1 sono diminuiti,
mentre sono aumentati gli anticorpi anti-Glatiramer di sottoclasse IgG4,
che sono rimasti alti per i 3 anni di follow-up.
I dati dello studio fanno ipotizzare uno shift da Th1 a Th2 nella risposta
anticorpale al trattamento con Glatiramer.
Basile F et al, J Neuroimmunol 2006; Epub ahead of print .
Lipoatrofia nei pazienti con Sclerosi Multipla trattati con Glatiramer
Il Glatiramer (Copaxone) detto anche Copolimero, è una miscela
standardizzata di polipeptidi sintetici, che stimola la proteina basica
della mielina (MBP).
Il meccanismo d’azione del Glatiramer non è noto.
Si ipotizza che il farmaco blocchi le cellule T che danneggiano la mielina,
agendo come un “decoy" (falso bersaglio) della mielina.
Il Glatiramer trova indicazione nella Sclerosi Multipla recidivante-remittente.
Dopo impiego del Glatiramer sono stati segnalati casi di lipoatrofia.
La lipoatrofia, una perdita di grasso sottocutaneo, può presentarsi
nel corso di somministrazioni di farmaci per via intradermica o sottocutanea.
Uno studio canadese ha valutato l’incidenza di lipoatrofia tra
i pazienti che assumevano Glatiramer.
Su 76 pazienti in terapia con Glatiramer il 45% (n = 34) di questi
ha presentato lipoatrofia in almeno un sito di iniezione.
Tutti i pazienti in cui si è manifestata la lipoatrofia erano
di sesso femminile.
Secondo gli Autori l’incidenza di lipoatrofia è stata
più alta di quanto atteso.
Poiché la lipoatrofia può essere permanente e causare
gravi danni estetici, l’impatto psicologico sui pazienti può
risultare significativo.
E’ importante che i pazienti siano in grado di identificare per
tempo le alterazioni del grasso sottocutaneo e somministrare il Glatiramer
su altre parti del corpo.
WEdgar CM et al, Can J Neurol Sci 2004; 31: 58 – 63
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