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Il sistema degli endocannabinoidi.
Il sistema degli endocannabinoidi è stato scoperto grazie alle ricerche effettuate sul delta-tetraidrocannabinolo (THC), il componente attivo della Cannabis.
Il sistema degli endocannabinoidi comprende recettori per i cannabinoidi, i cannabinoidi endogeni, (endocannabinoidi), e gli enzimi che sintetizzano e degradano gli endocannabinoidi.
Esistono almeno 2 tipi di recettori per i cannabinoidi, CB1 e CB2.
Il sistema degli endocannabinoidi è stato individuato in molte regioni del cervello: corteccia, ippocampo, gangli basali, cervelletto, striato, amigdala e nucleo accumbens.
La densità dei recettori è particolarmente alta nel cervelletto, corteccia, ippocampo, ipotalamo e gangli basi.
Queste aree interessano la memoria, la funzione motoria ed i comportamenti di ricompensa.
I recettori CB1 sono stati trovati in modo preponderante a livello dei terminali nervosi centrali e periferici, dove mediano l’inibizione del rilascio del trasmettitore.
I recettori CB2 sono espressi principalmente sulle cellule immunitarie, dove modulano il rilascio di citochine e la migrazione di cellule del sistema immunitario.
Da questo si deduce che il ruolo comune dei recettori CB1 e CB2 sia quello di regolare il rilascio di messaggeri chimici.
Gli endocannabinoidi sono importanti modulatori della risposta fisiologica dell’asse HPA (ipotalamico-pituitario-surrenale) durante condizioni di stress ripetitivo e nelle condizioni patologiche, come ansia, fobia, depressione e disturbi da stress post-traumatico.
Inoltre è stato ipotizzato che il sistema degli endocannabinoidi svolga un importante ruolo nella protezione contro la neurotossicità e probabilmente, contro certe forme di epilessia.
Per tale ragione i farmaci che agiscono come antagonisti dei recettori CB1 dovrebbero essere attentamente monitorati, ad esempio, nei pazienti con ansia, epilessia o disturbi neurodegenerativi.
Il sistema degli endocannabinoidi è ritenuto svolgere un ruolo in :
a) Dolore: i recettori CB1 sono localizzati sulle vie del dolore nel cervello e nel midollo spinale e sui terminali periferici e centrali dei neuroni primari afferenti che mediano sia il dolore neuropatico che quello non-neuropatico.
Studi su animali hanno indicato che il cannabinoide endogeno anandamide ed i ligandi del recettore dei cannabinoidi sono molto efficaci nei confronti del dolore, sia di origine neuropatica che infiammatoria.
Gli agonisti dei cannabinoidi possono anche rilasciare gli oppioidi endogeni.
b) Sclerosi multipla: c’è evidenza da studi clinici condotti su pazienti con Sclerosi Multipla, che i cannabinoidi possano ridurre gli spasmi, la spasticità, i tremori in questi pazienti. Studi su modelli murini di Sclerosi Multipla hanno indicato che l’attivazione dei recettori CB1 e CB2 mediante somministrazione esogena di agonisti, o favorendo il rilascio endogeno, può opporsi alla progressione della Sclerosi Multipla, rallentando il processo neurodegenerativo, riducendo l’infiammazione e promuovendo la rimielinizzazione.
c) Tumore: numerosi studi hanno indicato che i cannabinoidi potrebbero direttamente inibire la crescita tumorale.
I meccanismi proposti sono complessi e possono implicare l’induzione dell’apoptosi nelle cellule tumorali, un’azione antiproliferativa ed un effetto metastatico attraverso l’inibizione dell’angiogenesi e della migrazione delle cellule tumorali.
d) Disordini intestinali: esiste evidenza che certi disordini, caratterizzati da infiammazione del tratto gastrointestinale o da diarrea, possono essere associati ad un aumento dei livelli intestinali di endocannabinoidi e/o dell’espressione dei recettori CB1 mediante neuroni mesenterici; inoltre, l’iperattività del sistema degli endocannabinoidi migliora almeno alcuni dei sintomi di queste malattie. Il miglioramento può essere mimato dagli agonisti del recettore CB1 o favorito dagli inibitori del metabolismo degli endocannabinoidi.
e) Disordini mentali: gli studi hanno mostrato che i livelli di anandamide sono sensibilmente più alti nel liquido cerebrospinale degli schizofrenici paranoidi al primo episodio e naive agli antipsicotici, e degli schizofrenici che assumono farmaci antipsicotici atipici, che nel liquido cerebrospinale dei controlli sani.
I livelli di anandamide nel liquido cerebrospinale sono negativamente correlati con i sintomi psicotici nei pazienti schizofrenici. E’ stato ipotizzato che l’anandamide abbia un ruolo protettivo nella schizofrenia.
f) Eccitotossicità: è stato osservato che l’acido kainico aumenta i livelli di anandamide nell’ippocampo e che questa eccitotossina induce più gravi crisi epilettiche, quando il recettore dei cannabinoidi è deleto o bloccato farmacologicamente.
g) Disordini cardiovascolari: i recettori CB1 hanno un ruolo molto più importante dei recettori CB2 nella regolazione cardiovascolare.
I recettori CB1 sono stati trovati nel miocardio, dove mediano l’effetto inotropo negativo, ed anche nel tessuto vascolare, dove la loro attivazione porta alla vasodilatazione.
Entrambi questi effetti appaiono essere coinvolti nell’effetto ipotensivo dell’anandamide.
I terminali nervosi sinaptici contengono i recettori presinaptici CB1, la cui stimolazione inibisce il rilascio di norepinefrina, che contribuisce agli effetti bradicardici dell’anandamide in vivo.
h) Disordini oculari: gli endocannabinoidi ed i recettori dei cannabinoidi svolgono un importante ruolo nella regolazione della pressione intraoculare.
Gli endocannabinoidi così come i recettori CB1 sono presenti nella retina. I cannabinoidi esercitano effetti neuroprotettivi contro la neurotossicità a livello retinico.
Fonte: FDA, 2007
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Esistono numerose testimonianze di pazienti affetti da Sclerosi Multipla che riferiscono un beneficio sintomatologico in seguito all'assunzione di derivati della Cannabis.
Tali testimonianze hanno anche il supporto di alcuni studi scientifici, condotti per lo più su piccole casistiche, ma in grado di fornire evidenze molto suggestive e convincenti.
Uno studio pubblicato nel 1981 ha dimostrato, in 7 di 9 pazienti affetti da Sclerosi Multipla, un significativo miglioramento del tono muscolare dopo somministrazione, in "doppio cieco", di 5 mg di THC.
Un miglioramento soggettivo dei sintomi legati alla spasticità muscolare dopo inalazione di Cannabis viene segnalato anche da 5 di 8 pazienti studiati da Clifford nel 1983.
In due pazienti si ebbe anche un netto miglioramento delle prove di coordinazione motoria e una significativa riduzione del tremore muscolare.
Analogo miglioramento è riferito anche da tredici pazienti scarsamente controllati dalle terapie convenzionali, che hanno partecipato nel 1988 a uno studio in "doppio cieco", THC versus placebo.
Un miglioramento obiettivo del senso dell'equilibrio è invece riportato in un altro studio in doppio cieco pubblicato in epoca più recente, in cui pazienti con Sclerosi Multipla e volontari sani vennero sottoposti a test posturali prima e dopo inalazione di Cannabis.
Accanto a queste piccole casistiche esiste poi numerosi case reports in cui vengono descritti benefici sintomatici sul piano della spasticità muscolare, della coordinazione motoria, dell'equilibrio, dei disturbi della vescica.
Tra questi merita di essere segnalato, per il rigore della metodologia utilizzata, un caso pubblicato da Martyn nel 1995.
Ad una paziente con contrazioni muscolari dolorose e disturbi vescicali furono somministrati, a giorni alterni, una compressa di nabilone (un cannabinoide sintetico) o un placebo. Sia la spasticità muscolare che i disturbi della vescica si riducevano sensibilmente nei giorni in cui la paziente assumeva il cannabinoide. Nettamente migliorati, negli stessi giorni, il tono dell'umore e la percezione soggettiva di benessere.
Consroe e collaboratori hanno raccolto, con un questionario anonimo, i dati relativi a 112 pazienti con Sclerosi Multipla. Le esperienze di tali pazienti concordavano nel riferire, in seguito alla assunzione di Cannabis, un miglioramento sintomatico, con percentuali che vanno dal 97% al 30%, a secondo del sintomo considerato.
Il miglioramento riferito più frequentemente era quello della spasticità muscolare e del dolore agli arti. Con frequenza minore venivano riferiti miglioramenti del tremore, dell'appetito, della visione, dei disturbi vescicali.
In epoca recente le evidenze scientifiche disponibili sono stato oggetto di disamina da parte di autorevoli commissioni mediche
Il Workshop on the Medical Utility of Marijuana dell'Istituto di Sanità statunitense ha riconosciuto, nel 1997, il potenziale ruolo terapeutico nel trattamento della spasticità muscolare e del dolore neuropatico.
Questa potenzialità è confermata anche in una recentissima review pubblicata sull'autorevole British Medical Journal.
Nel 1998 il rapporto dello Science and Technology Committee della House of Lords inglese ha confermato il ruolo della Cannabis nel migliorare i simptomi della SM.
"Sulla base dei dati in nostro possesso" - ha dichiarato Lord Perry of Walton, presidente del Comitato, "riteniamo che i medici debbano essere messi in condizione di prescrivere la Cannabis ai pazienti con SM senza essere perseguiti dalla legge".
Anche il rapporto dell' Institutes of Medicine della National Academy of Sciences USA ha sottolineato il potenziale ruolo dei cannabinoidi nella SM, auspicando la realizzazione di studi clinici controllati su ampie casistiche.
I recenti progressi delle conoscenze sul ruolo degli endocannabinoidi endogeni hanno nel frattempo consentito di definire meglio le basi razionali dell'impiego dei cannabinoidi nella SM.
La distribuzione dei recettori cannabinoidi nel SNC ha infatti confermato il ruolo fisiologico di queste sostanze nel controllo dei movimenti.
A ciò si aggiungono alcune recentissime evidenze che spingono a far ipotizzare possibili influenze dei cannabinoidi anche sulla progressione della malattia.
Un recente studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature ha per primo postulato, sulla base delle evidenze ottenute su un modello sperimentale animale, un possibile ruolo dei cannabinoidi nell'influenzare non solo i sintomi ma anche la stessa progressione della malattia.
E alle stesse conclusioni giunge anche un altro gruppo di ricercatori che ha documentato istologicamente, sempre nell'animale, la regressione delle lesioni neuroinfiammatorie dopo somministrazione di dexanabinol, un cannabinoide sintetico
Link:
Potenziali campi di uso terapeutico dei dericati della Cannabis
Studio CAMS:
I cannabinoidi potrebbero avere un’utilità clinica nei pazienti con Sclerosi Multipla
I cannabinoidi sono ritenuti avere un effetto su diversi sintomi associati alla Sclerosi Multipla, tra cui la rigidità muscolare, gli spasmi, il dolore, il tremore.
L’obiettivo dello studio CAMS (Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to Multiple Sclerosis) ha valutato i possibili effetti benefici dei cannabinoidi sulla spasticità e su altri sintomi nei pazienti con Sclerosi Multipla.
Un totale di 630 pazienti è stato assegnato in modo random al trattamento con un estratto di Cannabis per os ( n=211), con delta 9-THC (tetraidrocannabinolo) (n=206) o placebo (n=213).
La durata dello studio clinico, eseguito in 33 centri inglesi è stata di 15 settimane.
Alla scala Ashworth non è emerso alcun effetto del trattamento con cannabinoidi sulla spasticità.
Tuttavia tra i pazienti trattati con estratto di Cannabis e con i cannabinoidi c’è stato un oggettivo miglioramento nella mobilità.
I pazienti hanno anche riferito di una riduzione del dolore.
Zajicek J et al, Lancet 2003; 362:1517-1526
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