Autoimmunità

L'autoimmunità è lo sviluppo di una risposta immunitaria rivolta verso antigeni propri dell'organismo. Il sistema immunitario è strutturato in maniera tale che il rischio di sviluppare una forma di autoimmunità è insito nei suoi stessi meccanismi di funzionamento.
Due sono le principali minacce al controllo dell'autoimmunità: la perdita della tolleranza e le conseguenze dell'ipersensibilità. In ambedue i casi assistiamo alla generazione incontrollata del repertorio dei recettori dei linfociti T (TCR) e dei recettori dei linfociti B (BCR) con la possibilità di innescare una risposta che porta alla distruzione del tessuto colpito. I meccanismi di tolleranza centrale e periferica permettono l'eliminazione dei linfociti che hanno maggiore affinità per molti degli antigeni propri e il controllo di quelli che hanno bassa affinità.
L'insorgenza patologica dell'autoimmunità si realizza solo in presenza di uno stato di attivazione immunitario prolungato come quello che si può verificare nelle reazioni di ipersensibilità. Infatti tra le cause ipotizzate per l'autoimmunità ci sono anche le infezioni

Le malattie autoimmuni sono classificate in base al tipo di risposta immunitaria prevalente. Un secondo elemento di classificazione riguarda l'estensione della patologia che può essere sistemica o organo-localizzata. Quando la malattia autoimmune è causata dalla presenza di anticorpi autoreattivi (autoimmunità di tipo II e III), è possibile risalire all'antigene scatenante.
L'autoimmunità di tipo IV è, invece, una risposta mediata dai Linfociti T.
Nelle autoimmunità di tipo IV si assiste ad un danno tissutale che è riconducibile all'azione dei linfociti T. In questo caso è molto difficile identificare l'antigene scatenante ed isolare il clone linfocitario responsabile della risposta autoimmune. Sono compresi in questa categoria la Sclerosi Multipla, l'artrite reumatoide (anche di tipo III) e il diabete mellito.


Apoptosi

L’Apoptosi è un “suicidio programmato” delle cellule. Questo fenomeno costituisce la risposta cellulare ad una serie di stimoli sia intrinseci che estrinseci alla cellula stessa. Costituisce sicuramente un pilastro fondamentale per il mantenimento della omeostasi dell’individuo adulto.

Il corretto funzionamento del sistema immunitario dipende dalla capacità di riconoscere con alta efficienza elementi estranei all'organismo e di dirigere verso di essi una adeguata difesa. Per raggiungere tale scopo l'evoluzione ha messo a punto complesse strategie che sottopongono frequentemente le cellule del sistema immunitario a cicli di proliferazione-selezione.
Tale turnover è fondamentale sia nell'acquisizione delle competenze immunologiche, durante lo sviluppo e nell'adulto, sia nel controllo della risposta immunitaria.
La maniera attraverso cui il sistema immunitario elimina sia cellule inefficaci o non più utili, sia quelle potenzialmente autoreattive è tramite l'induzione della apoptosi

La morte di una cellula può rappresentare in un organismo pluricellulare una fonte di pericolo per l'integrità dei tessuti. Condizioni di stress fisico e chimico di particolare intensità determinano, infatti, la rottura delle membrane cellulari con conseguente rilascio del contenuto del citoplasma. La morte per necrosi è un evento pericoloso sia per il rilascio di molecole, quali enzimi proteolitici, che provocano un danno diretto alla cellula vicina, sia perchè determina una condizione pro-infiammatoria.
Un altro aspetto da considerare è il rilascio di antigeni intracellulari verso i quali l'organismo non ha sviluppato tolleranza immunitaria e che sono quindi potenziale fonte di autoimmunità.
In condizioni di stress più “blande” o per necessità fisiologica, gli organismi pluricellulari hanno sviluppato una modalità di morte cellulare che mira ad annullare possibili effetti traumatici. Tale modalità viene indicata come apoptosi.
L'apoptosi è oggi considerata solo una delle possibilità di eliminazione fisiologica delle cellule, mentre il meccanismo più generale a cui si fa riferimento per classificare la realizzazione di un programma genetico di morte è quello definito come PCD (Programmed Cell Death, morte cellulare programmata).
L'apoptosi può essere considerata per le cellule del sistema immunitario la modalità di morte più frequente. Tutte le cellule dell'organismo sono predisposte ad attuare la morte cellulare programmata e questa può essere invocata in tutte le fasi della vita di un organismo pluricellulare, sia durante lo sviluppo sia durante l'omeostasi dei tessuti nell'adulto:

• eliminazione di cellule ridondanti durante l’embriogenesi


• rimodellamento dei tessuti durante la crescita


• riparo e mantenimento dei tessuti


• senescenza cellulare


• modulazione del sistema immunitario


• atrofia cellulare a seguito di mancanza di fattori di crescita


• eliminazione di cellule con danni genetici irreparabili

Si è calcolato che circa 60 miliardi di cellule (0,1 % del totale) in un uomo adulto muoiono giornalmente per apoptosi. Le cellule eliminate vengono generalmente rimpiazzate da nuove cellule creando un sistema di controllo dinamico. L'apoptosi può giocare un ruolo importante nelle malattie autoimmuni sotto due diversi aspetti.
Da una parte difetti nella realizzazione dell'apoptosi permettono la persistenza e la proliferazione di linfociti autoreattivi che possono scatenare una risposta di natura autoimmune e contemporaneamente dar vita a linfoproliferazione.
L'altra ipotesi è che la causa scatenante sia indipendente dal ruolo dei linfociti e basata su un'eccessiva mortalità in un determinato tessuto.
Le manifestazioni di ipersensibilità sarebbero in questo caso solo secondarie e determinate da uno stato di infiammazione cronica. Sebbene la perdita della tolleranza sia considerata la principale causa delle patologie autoimmuni, i dati in nostro possesso ci permettono di formulare ipotesi solo sulla base di fattori di rischio potenziali:

• polimorfismo HLA
  Alcuni alleli HLA sia di classe I che II sono più frequenti in pazienti con malattie autoimmuni. L'ipotesi proposta è che certi alleli MHC potrebbero presentare sia con maggiore che con minore efficienza gli antigeni ai linfociti in maturazione.
  Ciononostante studi condotti sui gemelli hanno dimostrato solo il 20% di convergenza patologica tra fratelli per malattie autoimmuni. Questo fa ritenere che l'assetto genetico sebbene importante non è l'unico fattore di rischio delle malattie autoimmuni.


• Ormoni
  Per molte malattie autoimmuni vi è una significativa differenza nell'incidenza tra i sessi. Le femmine sviluppano con maggiore frequenza diverse malattie autoimmuni.
  Le ragioni di tale differenza non sono chiare, ma recenti evidenze che legano il fenomeno della immuno-deviazione (vedi) all'azione di analoghi degli androgeni o degli estrogeni fanno ritenere che l'assetto ormonale possa influenzare pesantemente la risposta immunitaria nei due sessi.


• Esposizione ad antigeni nascosti
  
In presenza di una massiccia mortalità di tipo necrotico, o di una disfunzione nell'eliminazione delle cellule apoptotiche vi è il rilascio di antigeni.
Tali antigeni una volta rilasciati in grande quantità possono quindi innescare una risposta immunitaria in quei linfociti sfuggiti alla selezione clonale. Una dimostrazione sperimentale di tale fenomeno è osservabile iniettando cellule apoptotiche nel topo. In tale situazione si assiste alla produzione di auto-anticorpi rivolti contro il DNA.

• Infezioni
  Molti pazienti con diabete mellito hanno precedentemente sofferto di una infezione da coxsackie virus. L'encefalite autoimmune può essere indotta sperimentalmente immunizzando verso la proteina basica della mielina ma solo se si inietta contemporaneamente anche il vaccino del Mycobacterium tubercolosis.
  In altri casi si ritiene che l'infezione possa indurre autoimmunità tramite un meccanismo di mimetismo molecolare.

Tratto da: Adriano Angelucci - Università degli Studi dell’Aquila. Facoltà di Medicina e Chirurgia:
"Apoptosi e sistema immunitario: regolazione e patologie associate"


Il mimetismo molecolare

In tutte le malattie autoimmuni si riconosce come meccanismo iniziale un fenomeno ben conosciuto in immunologia che si chiama mimetismo molecolare. Quando un agente patogeno entra nell’organismo, viene “processato” da cellule specializzate, confrontato con il “self”, l’organismo stesso, che si chiama HLA, antigene umano linfocitario.
Se una sequenza di amminoacidi delle proteine dell’agente esterno che viene analizzato, coincide con la sequenza di amminoacidi dell’HLA, quando tutto questo viene presentato ai linfociti, questi producono anticorpi, non solo contro l’agente esterno, ma anche contro le cellule dell’organismo, nel caso specifico, cellule della mielina (Sclerosi Multipla).
Nella Sclerosi Multipla le cellule T reagiscono sia con un peptide dell'autoantigene proteina basica della mielina, sia con peptidi del virus di Epstein Barr, del virus influenzale tipo A e del papilloma virus umano. È stato dimostrato che sequenze peptidiche di agenti virali molto comuni, come EBV, Herpers simplex, adenovirus influenzali, sono presentate in associazione a molecole HLA-DR2 e DQ1 a linfociti T specifici per sequenze peptidiche "immunogeniche" della MBP (proteina basica della mielina)

Le malattie autoimmuni

Si definisce malattia autoimmune una condizione patologica provocata da una reazione immunitaria diretta contro costituenti propri dell'organismo, che non vengono più riconosciuti come propri (self). Ogni costituente dell'organismo in condizioni normali è infatti protetto dall'aggressione del sistema immunitario dal meccanismo della tolleranza immunologica. L'autoimmunità è il risultato di un'alterazione di uno o più meccanismi che regolano la tolleranza immunologica. La protezione immunitaria può venire meno in seguito al verificarsi di diverse condizioni:

• Tessuti od organi, come conseguenza di un processo patologico che li interessa, possono liberare molecole alterate che il sistema immunitario non riconosce più come proprie e che funzionano quindi da antigeni scatenando la produzione di anticorpi contro di essi.


• Linfociti B, in grado di produrre anticorpi contro antigeni propri non sono più sottoposti alla normale inibizione che produceva lo stato di tolleranza immunitaria.


• Anticorpi diretti contro antigeni estranei manifestano una contemporanea reazione (detta crociata) contro costituenti propri scatenando un danno all'organismo.


• Immunocomplessi si depositano nei tessuti e provocano malattie dette appunto Autoimmunopatie.

Non è da escludere che anche infezioni virali possono determinare un "errore" nel sistema immunitario di individui predisposti scatenando la malattia. Le malattie autoimmuni sono quindi quel gruppo di patologie causate dall’alterazione del sistema immunitario, che reagisce contro i tessuti dell’organismo stesso. La modificazione dei meccanismi di riconoscimento cellulare, che normalmente permettono all’organismo di distinguere il “sé” (self) dal “non sé” (non self), ossia gli elementi a esso appartenenti rispetto a quelli a esso estranei, determina una produzione di anticorpi che possono colpire singoli organi o innescare malattie sistemiche, cioè danneggiare interi organi ed apparati dell’individuo